2013 Fiscal Year Annual Research Report
炎症と血圧制御に関る臓器間クロストークを担う成長因子ミッドカインの作用機構の解明
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23390078
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
門松 健治 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80204519)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸田 聡 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20402563)
武井 佳史 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70362233)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 成長因子 / ミッドカイン / 血圧 / 受容体 |
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| Research Abstract |
本研究では血管内皮に注目して成長因子MKの受容体を同定し、その細胞内シグナルを解明することを目的にした。これまでの2年間で、MK alkaline phophataseを用いたMKの細胞結合を指標に、この結合阻害活性をもつRNAアプタマー、抗MKモノクローナル抗体の開発、さらに、より親和性の強いMK抗体の開発に成功した。本年度、これらのアプタマー、モノクローナル抗体は強い抗腫瘍活性を示すことを明らかにした。また、MKノックダウンでも同等の効果を得た。そして、その下流でH1FXなどの分子がダイナミックに動くことを明らかにした。ところがMKノックダウンの効果は、MKタンパク質の追加投与ではレスキューできず、また、coding regionだけのMK発現ベクターでもレスキューできなかった。すなわち、MKの作用機構はMKタンパク質とその受容体を介したものだけではなく、MK mRNAの5’, 3’非翻訳領域によるcompeting endogenous RNA (ceRNA)の機能を想定する仮説を浮かび上がらせた。
また、これまでの2年間で、NOS阻害剤による血管内皮細胞傷害を介した高血圧モデルにおいてMK欠損マウスに高血圧が生じないことを発見した。その基盤となる機構として血管弛緩因子EDHF (Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor)の一つであるEETs (epoxyeicosatrienoic acids )の産生をMKが抑制することを見出した。これを受けて本年度、MKによるEETs産生亢進にはアデノシン受容体A2ARが必要であること、EETs分解の亢進は起こっていないことを明らかにした。従って、MKはA2ARを介してCYP450sを活性化しEETs産生の亢進に専ら関わることが考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Midkine overcomes neurite outgrowth inhibition of chondroitin sulfate proteoglycan without glial activation and promotes functional recovery after spinal cord injury.2013
Author(s)
Muramoto A, Imagama S, Natori T, Wakao N, Ando K, Tauchi R, Hirano K, Shinjo R, Matsumoto T, Ishiguro N, Kadomatsu K.
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Journal Title
Neurosci Lett.
Volume: 550
Pages: 150-155
DOI
Peer Reviewed
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