2012 Fiscal Year Annual Research Report
多様なレセプターチロシンキナーゼ遺伝子変異の消化管間質腫瘍の病態への影響
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23390094
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 消化管間質腫瘍 / チロシンキナーゼ / 遺伝子変異 / 培養細胞 / ノックインマウス |
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| Research Abstract |
我々は、消化管間質腫瘍 (Gastrointestinal stromal tumor; GIST) が消化管のペースメーカー細胞であるカハールの介在細胞 (Interstitial cell of Cajal; ICC) に由来し、c-kit遺伝子またはPDGFRα遺伝子の機能獲得性突然変異がGISTの発生原因であることや、germlineのc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異がICCの過形成を基盤としたGISTの多発家系を引き起こすことを明らかにしてきた。c-kit・PDGFRα遺伝子の機能獲得性変異には細胞外領域や傍細胞膜領域、キナーゼドメインI・IIの様々なタイプが存在し、各々の変異は生物学的特性が異なると考えられ、またGISTやマスト細胞性腫瘍などで見られる変異タイプには特異性があることから、各種の遺伝子変異を導入した培養細胞や遺伝子改変マウスを用いて、c-kit, PDGFRα遺伝子変異がどのようなシグナル系を介して腫瘍化に関与するのかを明らかにすべく研究を行った。そのうち、c-kit 遺伝子のキナーゼドメインIIの遺伝子改変マウスのホモ接合体から樹立した不死化培養マスト細胞の不死化の原因について解析し、新たなc-kit遺伝子変異の付加を見つけた。現在この新たな遺伝子変異の生物学的特徴について検討している。一方で、c-kit 遺伝子の細胞外領域に新規の変異を持つGISTについて解析し、その変異が分子標的薬にどのように反応するかなどを検討して報告した。後者の研究では、通常の細胞外領域の変異に比べて新規の遺伝子変異が分子標的薬に対する感受性が高いことを示し、実臨床に貢献するものと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遺伝子改変マウスを用いて、GIST（ICC由来腫瘍）とマスト細胞という2種類の異なった細胞種において、同じc-kit遺伝子の異常がどのようなシグナル伝達系を使って細胞増殖に影響を与えているのかを明らかにしていく予定であり、その一端が明らかにされつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
培養細胞系を用いた解析も並行して進めていく予定である。
また、ノックインマウスを用いた、ICCとマスト細胞以外のc-kit機能依存性細胞（生殖細胞など）に与える影響も検討する。
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[Journal Article] Adjuvant therapy with imatinib mesylate after resection of primary high-risk gastrointestinal stromal tumors in Japanese patients.2013
Author(s)
Kanda T, Nishida T, Wada N, Kobayashi O, Yamamoto M, Sawaki A, Boku N, Koseki M, Doi T, Toh Y, Kakeji Y, Sugiyama T, Komatsu Y, Kikuchi S, Ogoshi K, Katai H, Miyachi K, Hirota S, Ohtsu A
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Journal Title
Int J Clin Oncol.
Volume: 18
Pages: 38-45
DOI
Peer Reviewed
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