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2011 Fiscal Year Annual Research Report

感染症に対するインターフェロンラムダ3の応答性とその特異的な機能の解明

Research Project

Project/Area Number 23390117
Research InstitutionResearch Institute, International Medical Center of Japan

Principal Investigator

溝上 雅史  独立行政法人国立国際医療研究センター, 肝炎・免疫研究センター, センター長 (40166038)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鈴木 善幸  名古屋市立大学, 自然科学研究センター, 教授 (70353430)
村田 一素  国立国際医療研究センター, 肝炎・免疫研究センター, 室長 (40345971)
伊藤 清顕  国立国際医療研究センター, 肝炎・免疫研究センター, 室長 (50551420)
杉山 真也  国立国際医療研究センター, 肝炎・免疫研究センター, 上級研究員 (20612427)
Keywordsインターフェロンラムダ / 転写 / シグナル伝達 / 進化 / 受容体
Research Abstract

申請者らは,IL-28Bの機能と生物学的意義の解明のために,シークエンス技術と分子進化学的な解析を進めることでIFN-λ遺伝子ファミリーの進化の過程での変化とその機能を解明することを目的とした.また,これまで確立されていなかったIL-28B特異的な検出系を樹立することも並行して実施した.進化学的な解析については,本年度に12匹分チンパンジーゲノムのIFN-λ遺伝子ファミリーを含む周囲の約90kbのシーケンスを完了した.この他に,チンパンジー亜種の検体や近縁種であるゴリラ、オランウータン、ボノボ、テナガザルのゲノムを収集することに成功したため,これらを来年度で高速シーケンサーによるシークエンスを実施することで,より確度の高い分子進化学解析を可能とする.本年度で得られたデータで一時的な解析をしたところ,チンパンジーとヒトの間で正の選択が強く働いたコドンや遺伝子変換が生じた形跡を確認した.他種の正確なシークエンスデータを追加することで明確な結果を得られると期待される.
IL-28B特異的な検出系としては,各IFN-λ遺伝子のmRNAを個別に定量するリアルタイムPCR系(感度:10コピー,特異度:10^7コピー)と,分泌されたIL-28B蛋白質の定量用にELISAとCLEIA(感度:0.1pg/mL)の開発を完了させた.市販の抗体では,IL-28A/Bを分離して定量することが出来ないことを確認しており,本検出系がこの研究分野で有用なツールとなると考えられる.来年度では引き続き,IFN-λ1とλ2に対する特異的モノクローナル抗体の取得を進め,順次ELISAへと応用していく.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

チンパンジーのゲノム解析においては,繰り返し配列の影響でシークエンス作業に時間を要したが,プライマー配列等の最適化でほぼ全例での良好なシークエンスを可能とした,また,その結果を他の霊長類に反映することもできたため,アウトグループとするためのオランウータン等のシークエンスも順調に進めている.IL-28B定量系に関しても,論文化し共同研究先に技術を提供できている.

Strategy for Future Research Activity

チンパンジーと近縁種についてもIL-28A,28B,29周囲のシークエンスを完成させることで,今まで正確に読まれていなかったこれらの配列を保管する.それを元に分子系統解析することで進化の過程で相同性が高いこれらの3遺伝子がどのように分岐したか明らかとする.また,各生物種の遺伝子をクローニングし,in vitroによる機能比較することで実際の機能についても解析をすすめる.

  • Research Products

    (34 results)

All 2012 2011

All Journal Article (27 results) (of which Peer Reviewed: 23 results) Presentation (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Pre-treatment prediction of response to pegylated-interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C using genetic polymorphism in IL28B and viral factors2011

    • Author(s)
      Kurosaki M, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Hepatology

      Volume: 54 Pages: 439-448

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genome-wide association study identified ITPA/DDRGK1 variants reflecting thrombocytopenia in pegylated interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C2011

    • Author(s)
      Tanaka Y, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics

      Volume: 20 Pages: 3507-3516

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic variation of the IL-28B promoter affecting gene expression2011

    • Author(s)
      Sugiyama M, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 6 Pages: e26620

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Easy-to-use phylogenetic analysis system for hepatitis B infection2011

    • Author(s)
      Sugiyama M, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 41 Pages: 936-945

    • DOI

      10.1111/j.1872-034X.2011.00859.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel findings for the development of drug therapy for various liver diseases : Genetic variation in IL-28B is associated with response to the therapy for chronic hepatitis C2011

    • Author(s)
      Sugiyama M, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Science

      Volume: 115 Pages: 263-269

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Host sphingolipid biosynthesis is a promising therapeutic target for the inhibition of hepatitis B virus replication2011

    • Author(s)
      Tatematsu K, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Medical Virology

      Volume: 83 Pages: 587-593

    • DOI

      10.1002/jmv.21970

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An updated analysis of hepatitis C virus genotypes and subtypes based on the complete coding region2011

    • Author(s)
      Nakano T, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Liver International

      Volume: 32 Pages: 339-345

    • DOI

      10.1111/j.1478-3231.2011.02684.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Suppressor of cytokine signal 3 and IL28 genetic variation predict the viral response to peginterferon and ribavirin2011

    • Author(s)
      Miyaaki H, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 41 Pages: 1216-1222

    • DOI

      10.1111/j.1872-034X.2011.00881.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prevalence of amino acid mutation in hepatitis C virus core region among Japanese volunteer blood donors2011

    • Author(s)
      Furui Y, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Medical Virology

      Volume: 83 Pages: 1924-1929

    • DOI

      10.1002/jmv.22216

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phenotype-dependent production of des-γ-carboxy prothrombin in hepatocellular carcinoma2011

    • Author(s)
      Suzuki H, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: 46 Pages: 1219-1229

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clarification of interspousal hepatitis C virus infection in acute hepatitis C patients by molecular evolutionary analyses : Consideration on sexual and non-sexual transmission between spouses2011

    • Author(s)
      Nakamura I, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 41 Pages: 838-845

    • DOI

      10.1111/j.1872-034X.2011.00843.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] LecT-Hepa : A triplex lectin-antibody sandwich immunoassay for estimating the progression dynamics of liver fibrosis assisted by a bedside clinical chemistry analyzer and an automated pretreatment machine2011

    • Author(s)
      Kuno A, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Clinca Chimca Acta

      Volume: 412 Pages: 1767-1772

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Recommendation of lamivudine-to-entecavir switching treatment in chronic hepatitis B responders : Randomized controlled trial2011

    • Author(s)
      Matsuura K, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 41 Pages: 505-511

    • DOI

      10.1111/j.1872-034X.2011.00807.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cross-species transmission of gibbon and orangutan hepatitis B virus to uPA/SCID mice with human hepatocytes2011

    • Author(s)
      Sa-Nguanmoo P, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Virus Research

      Volume: 158 Pages: 209-215

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The rs8099917 polymorphism, when determined by a suitable genotyping method, is a better predictor for response to pegylated alpha interferon/ribavirin therapy in Japanese patients than other single nucleotide polymorphisms associated with interleukin-28B2011

    • Author(s)
      Ito K, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Clinical Microbiology

      Volume: 49 Pages: 1853-1860

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ochanomizu-Liver Conference Study Group. Association of IL28B variants with response to pegylated-interferon alpha plus ribavirin combination therapy reveals intersubgenotypic differences between genotypes 2a and 2b2011

    • Author(s)
      Sakamoto N, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Medical Virology

      Volume: 83 Pages: 871-878

    • DOI

      10.1002/jmv.22038

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical significance of hepatitis B virus (HBV)-DNA monitoring to detect HBV reactivation after systemic chemotherapy2011

    • Author(s)
      Kusumoto S, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Clinical Oncology

      Volume: 29 Pages: e100

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Management of hepatitis B : Consensus of the Japan Society of Hepatology 20092011

    • Author(s)
      Yokosuka O, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 41 Pages: 1-21

    • DOI

      10.1111/j.1872-034X.2010.00739.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evolution of hepatitis B genotype C viral quasi-species during hepatitis B e antigen seroconversion2011

    • Author(s)
      Wu S, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Hepatology

      Volume: 54 Pages: 19-25

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] JPHC Study Group. Impact of viral load of hepatitis C on the incidence of hepatocellular carcinoma : A population-based cohort study (JPHC Study)2011

    • Author(s)
      Ishiguro S, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Cancer Letter

      Volume: 300 Pages: 173-179

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multilectin assay for detecting fibrosis-specific glyco-alteration by means of lectin microarray2011

    • Author(s)
      Kuno A, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Clinical Chemistry

      Volume: 57 Pages: 48-56

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reactivation of hepatitis B virus following rituximab-plus-steroid combination chemotherapy2011

    • Author(s)
      Kusumoto S, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: 46 Pages: 9-16

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Relationship between polymorphisms of the inosine triphosphatase gene and anaemia or outcome after treatment with pegylated interferon and ribavirin2011

    • Author(s)
      Kurosaki M, Mizokami M, et al
    • Journal Title

      Antiviral Therapy

      Volume: 16 Pages: 685-694

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatitis B virus genotype and the mutation related to clinical outcome2011

    • Author(s)
      Sugiyama M, Mizokami M
    • Journal Title

      Nihon Rinsho

      Volume: 69 Pages: 350-355

  • [Journal Article] Genome-wide association study and clinical application2011

    • Author(s)
      Sugiyama M, Mizokami M
    • Journal Title

      Nihon Rinsho

      Volume: 69 Pages: 80-85

  • [Journal Article] The origin and evolution of hepatitis C virus2011

    • Author(s)
      Nakano T, Mizokami M
    • Journal Title

      Nihon Rinsho

      Volume: 69 Pages: 35-40

  • [Journal Article] Genome-wide association study on and the clinical application to chronic hepatitis C2011

    • Author(s)
      Sugiyama M, Mizokami M
    • Journal Title

      Uirusu

      Volume: 61 Pages: 15-24

  • [Presentation] スフィンゴ脂質合成経路の阻害によるHBV複製の抑制2012

    • Author(s)
      杉山真也、田中靖人、溝上雅史
    • Organizer
      肝炎ウイルス研究シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2012-03-24
  • [Presentation] ホストのスフィンゴ脂質合成系を標的とした抗HBV薬のキメラマウスにおける検討2011

    • Author(s)
      杉山真也、田中靖人、溝上雅史
    • Organizer
      第19回日本消化器関連学会週間
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2011-10-20
  • [Presentation] IL-28B遺伝子周囲に存在するSNPsの機能解析と臨床的意義2011

    • Author(s)
      杉山真也、田中靖人、溝上雅史
    • Organizer
      第19回日本消化器関連学会週間
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2011-10-20
  • [Presentation] キメラマウスでのB型肝炎の病態進展に関わる分子機構の検討2011

    • Author(s)
      杉山真也、田中靖人、溝上雅史
    • Organizer
      第47回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-06-02
  • [Patent(Industrial Property Rights)] IL-28Bの分析方法2011

    • Inventor(s)
      溝上雅史、杉山真也、木村達治
    • Industrial Property Rights Holder
      国立国際医療研究センター、特殊免疫研究所
    • Industrial Property Number
      特願2011-287603
    • Filing Date
      2011-12-02
  • [Patent(Industrial Property Rights)] B型肝炎ウイルス群を検出し、遺伝子多様性を評価するためのオリゴヌクレオチドのセット、並びにそれを用いた方法2011

    • Inventor(s)
      溝上雅史、杉山真也、新井理、田村卓郎
    • Industrial Property Rights Holder
      国立国際医療研究センター、ビッツ株式会社
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2011/79353
    • Filing Date
      2011-12-19
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] C型肝炎患者の経過予測方法2011

    • Inventor(s)
      溝上雅史、杉山真也
    • Industrial Property Rights Holder
      国立国際医療研究センター
    • Industrial Property Number
      特願2011-211647
    • Filing Date
      2011-09-27

URL: 

Published: 2013-06-26  

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