2012 Fiscal Year Annual Research Report
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23390120
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
瀬谷 司 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10301805)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 自然免疫 / Toll-like receptor / 樹状細胞 / TICAM-1 / IPS-1 |
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| Research Abstract |
抗ウイルスの宿主制御応答は急性期のインターフェロン(IFN)とその後の細胞性免疫の起動が特に重要である。近年核酸パターン認識レセプター(PRR)と複数のシグナル系がIRF の活性化に連動することが示され、ウイルスによるtype I IFNの誘導機構が解明の途についた。しかし、ウイルスRNAの初期認識機構、ウイルス感染が樹状細胞(DC)を介してNK細胞・CTLを起動する機構は明らかでない。本研究では種々のマウスモデル(HCV, HBV, PV, MV)を使って各種RNAウイルス抑制に有効なIFN応答、NK, T細胞免疫の起動に必要な樹状細胞活性化経路を同定し、抗ウイルス応答を分子機構として解明する。本年度はウイルス感染とRNAによるエフェクター誘導機構を主に解析した。
Genechip, siRNAなどを用いて、エフェクター誘導の鍵となる(樹状細胞の)候補分子を20余り同定した。これらをLentivector に組み込んで樹状細胞(TICAM-1 orIRF-3欠損)に発現させ、CTL誘導、NK活性化、IFN-β誘導を査定した。TICAM-1で誘導され、IPS-1 で誘導され難いエフェクター誘導の原因遺伝子をいくつか抽出した。これらをsiRNAでWT 樹状細胞から落して重要性を確認している。
一方、MAVS 依存性でIRF-3/7非依存性の抗ウイルス発動分子も同じdatabaseから抽出した。これはIFNAR KOマウス背景でMAVSによって誘導される分子としたが、殆どがIFNAR KOマウス樹状細胞でIFN誘導性遺伝子と重複したため、IFN-inducible genes からNK細胞活性化に関与する膜分子, CTL誘導の細胞内分子として抽出し直した。これらを使ってloss-of-function, gain-of-function の実験を樹状細胞で行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IFNAR KOマウスとMAVS KOマウスからCD8+ DCを精製してIFN誘導性遺伝子からNK活性化と CTL誘導に関与するDC内分子を再抽出したため、半年の遅れを生じた。HBV のモデル系構築もむずかしいのでhydrodynamics系に変更して推進を諮る。抗ウイルスNK細胞誘導に関与する分子群としてtetraspanin を含む分子ファミリー、CTL誘導に関して膜型のGTPase を注目している。急性期のみでなく、記憶免疫を含めたウイルス感染の鎮圧の機構解明に重点を置く。NK memoryやCTL誘導の分子機構（cross-priming）の引き金分子の同定に特に意を注ぐ。これらのいくつかを残された１年余りで公表まで漕ぎ着ける予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
各種ウイルス感染マウスモデルを用いて樹状細胞、免疫系の感染による変調を解析する。RNAウイルスは種類によって異なる転機を取る。これにウイルスRNAゲノムの差異が影響するかを分子論的に解明する。NK, CTL誘導への影響のウイルスごとの違いや持続感染の起動などもRNA構造の相違で説明できるかも検討したい。麻疹ウイルスではDCが初期感染のリザバーであるが（PLoS Pathog.投稿中）、ポリオウイルスではTICAM-1経路が鍵になる（J Immunol 2012）。HCVではDCに直接感染は無いがRNAの２次貪食がDC成熟化を引き起こす。これらの治験をモデル系で解析中である。
従来、MAVS依存性経路が初期ウイルス感染の鎮圧のために必須である、とされてきた（Kato et al., Nature 2006）が、各種RNAウイルスを深く検討すると、ウイルスごとの宿主応答は一元的に決まるものではない。IFN誘導経路の多様性に応じてウイルスの免疫応答も多彩であることを証明する。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Structures and interface mapping of the Toll/Interleukin-1 receptor-domain-containing adaptor molecules involved in interferon signaling.2013
Author(s)
Enokizono, Y., H. Kumeta, K. Funami, M. Horiuchi, J. Sarmiento, K. Yamashita, D. Standley, T. Seya, M. Matsumoto, F. Inagaki
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cleavage of TLR3 by cathepsins generates two fragments that remain associated to form a functional receptor.2013
Author(s)
Toscano, F., Y. Estornes, F. Virard, A. Garcia-Cattaneo, A. Pierrot, B. Vanbervliet, K. Funami, T. Seya, M. Matsumoto, J. J. Pin, T. Renno, S. and Lebecque, K.
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Journal Title
J. Immunol.
Volume: 190
Pages: 764-773
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phosphoinositide 3-kinase<gamma> controls the intracellular localization of CpG to limit DNA-PKcs-dependent IL-10 production in macrophages.2012
Author(s)
Hazeki, K., Y. Kametani, H. Murakami, M. Uehara, K. Nigorokawa, S. Takasuga, T. Sasaki, M. Matsumoto, T. Seya, and O. Hazeki.
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Journal Title
PLoS ONE.
Volume: 6(10)
Pages: e26836
DOI
Peer Reviewed
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