2012 Fiscal Year Annual Research Report
標的結合ペプチドを応用した異常蛋白質選択的分解によるポリグルタミン病治療法の開発
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23390237
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| Research Institution | 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター |
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Principal Investigator |
永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 治療 / 蛋白質分解 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 分子デザイン |
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| Research Abstract |
近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患において、いずれも異常蛋白質のミスフォールディング・凝集が共通に神経変性を引き起こすと考えられている。本研究では、PolyQ病の治療法開発へ向けて、異常伸長PolyQ鎖特異的結合ペプチドQBP1を応用して異常伸長PolyQ蛋白質選択的に分解を促進させることを目指して、以下の研究を行った。
１）異常伸長PolyQ蛋白質の分解・除去におけるp62蛋白質の役割の解明：
PolyQ病モデルショウジョウバエMJD-Q78において、p62の遺伝子欠損がMJD-Q78蛋白質の凝集体形成に与える影響を検討した。その結果、p62の機能喪失により細胞質におけるMJD-Q78蛋白質の凝集が著明に増加した。さらにオートファジー関連遺伝子Atg12の機能喪失においても同様の所見が観察された。一方でp62の遺伝子欠損は可溶性MJD-Q78蛋白質量に対しては影響を与えなかった。以上のことから、p62は細胞質における異常伸長PolyQ蛋白質凝集体の分解に関与していると考えられた。
２）QBP1-p62キメラ蛋白質による異常伸長PolyQ蛋白質選択的なオートファジー・リソソーム系分解の誘導：前年度に作製した異常伸長PolyQ鎖結合ペプチドQBP1とp62とのキメラ蛋白質QBP1-p62を発現するQBP1-p62 FlyとPolyQ Flyとの遺伝学的交配により、QBP1-p62が複眼変性に与える影響を検討した。その結果、PolyQ蛋白質が惹き起す複眼変性がQBP1-p62により有意に抑制された。この結果から、QBP1-p62キメラ蛋白質は異常伸長PolyQ蛋白質のin vivoでの毒性を抑制することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
異常伸長PolyQ蛋白質の分解・除去メカニズムに関しては、本研究でp62の機能喪失により細胞質での異常伸長PolyQ蛋白質の凝集体形成が促進されることを示し、さらにオートファジーの機能喪失においても同様の所見が得られることをin vivoモデルにおいて明らかにした。異常伸長PolyQ蛋白質の選択的な分解に関しては、QBP1-p62蛋白質により異常伸長PolyQ蛋白質が惹き起す神経変性が抑制されることをin vivo モデルにおいて明らかにした。以上のことから、全体的に当初の研究計画がおおむね順調、もしくは計画以上に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、異常伸長PolyQ蛋白質の分解・除去メカニズムに関しては、p62がオートファジー・リソソーム系を介した異常伸長PolyQ蛋白質の分解に関わることを遺伝学的手法により明らかにする。異常伸長PolyQ蛋白質の選択的な分解に関しては、QBP1-p62蛋白質がin vivo モデルにおいても異常伸長PolyQ蛋白質を選択的に分解することを明らかにする。
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