2013 Fiscal Year Annual Research Report
標的結合ペプチドを応用した異常蛋白質選択的分解によるポリグルタミン病治療法の開発
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23390237
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| Research Institution | 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター |
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Principal Investigator |
永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 治療 / 蛋白質分解 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 分子デザイン |
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| Research Abstract |
近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患において、いずれも異常蛋白質のミスフォールディング・凝集が共通に神経変性を引き起こすと考えられている。本研究では、PolyQ病の治療法開発へ向けて、異常伸長PolyQ鎖特異的結合ペプチドQBP1を応用して異常伸長PolyQ蛋白質選択的に分解を促進させることを目指して、以下の研究を行った。
１）PolyQ病病態におけるp62を介する蛋白質分解システムの役割の解明
PolyQ病モデルショウジョウバエMJD-Q78 Flyとp62機能喪失変異体ショウジョウバエp62def Flyとの遺伝学的交配を行い、p62の機能喪失によりMJD-Q78 Flyの複眼変性が増悪することを明らかにした。この影響は、p62に対するRNAi発現を発現するショウジョウバエp62-RNAi Flyにおいても確認され、また別のPolyQ病モデルショウジョウバエHtt-Q97 Flyにおいても同様の結果であった。次に免疫染色を行ったところ、p62の機能喪失によりMJD-Q78蛋白質の細胞質凝集体が著明に増加した。一方、ウェスタンブロット解析ではp62の機能喪失は可溶性MJD-Q78蛋白質量に対しては明らかな影響を与えなかった。しかしながら、薬剤誘導性ドライバーによるコンディショナルモデルを用いたパルスチェイス解析では、p62の機能喪失によりMJD-Q78蛋白質の分解が有意に遅延した。さらにオートファジー関連遺伝子Atgの機能喪失によっても、同様にMJD-Q78蛋白質の分解遅延、複眼変性の増悪を認めた。
以上の結果から、p62は細胞質における異常伸長PolyQ蛋白質凝集体のオートファジー分解に関与していると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Identification of ter94, Drosophila VCP, as a strong modulator of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS.2014
Author(s)
Azuma Y., Tokuda T., Shimamura M., Kyotani A., Sasayama H., Yoshida T., Mizuta I., Mizuno T., Nakagawa M., Fujikake N., Ueyama M., Nagai Y., Yamaguchi M.
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Journal Title
Hum. Mol. Genet.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Identification of a polyglutamine oligomerization inhibitor with high brain permeability and safety, which exerts therapeutic effects on multiple mouse models of the polyQ diseases.2013
Author(s)
Popiel H.A., Yamane H., Takahashi T., Tada M., Saitoh Y., Fujita H., Okamoto Y., Toda T., Wada K., Onodera O., Nagai Y.
Organizer
7th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
Place of Presentation
Waterville Valley, NH
Year and Date
20130623-20130628
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