喘息におけるプロテアーゼによる自然免疫型気道炎症とその制御

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390262
• Research Institution: National Research Institute for Child Health and Development
• Principal Investigator: 松本 健治 独立行政法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー研究部, 部長 (60181765)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斎藤 博久 独立行政法人国立成育医療研究センター, 研究所, 副所長 (40130166) ; 中江 進 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (60450409) ; 大保木 啓介 独立行政法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー研究部, 上級研究員 (80415108)
• Keywords: 喘息 / アレルゲン / アレルギー

Research Abstract

プロテアーゼ型アレルゲンによって起きる「EIAI:(好酸球性気道自然炎症)」と「NIAI:(好中球性気道自然炎症)」の炎症動態はまだ何も明らかでない。我々はEIAIにおける炎症細胞について予備的データを得た。Papainの吸入終了後、経時的に得たBALF(肺胞洗浄液)中細胞数のデータである。初期反応(1日目)で堅固な炎症が起きるだけでなく、吸入後7日目をピークとする遅発反応が起き、以降14～21日目までに炎症は消失する。この遅発反応では初期反応と比べて炎症細胞数は4～5倍になり、激しい炎症病態を形成する。IL-33欠損マウスでは初期反応が抑制されているだけでなく、遅発反応も起きていない。Rag-2欠損マウスでは、初期反応は野生型と同じく起きているが、興味深いことにIL-33欠損マウスと同じく遅発反応は起きない。したがって、(1)IL-33はプロテアーゼ型アレルゲンによるEIAIの初期反応だけでなく遅発反応にも必須である、(2)Rag-2依存性のT・B細胞が遅発反応を誘導する、と理解される。このようなEIAIの遅発性の強い炎症反応があることが明らかとなったことに加え、遅発反応がRag-2遺伝子依存的[*]であることから、遅発性反応は通常の抗原抗体反応とは別の仕組みでT細胞・B細胞によってIL-33と協調しながら制御されていると考えて差し支えない。[*Rag-2遺伝子はNatural helper細胞(Nature,2010,463,540)、MPPtype2(Nature,2010,464,1362)、Nuocyte(Nature,2010,464,1367)には影響しない]

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

EIAIの基礎的な炎症動態が明らかになりつつある。途中、感染事故によりマウスコロニー閉鎖期間があったたこと、分担者の中江がさきがけ研究者専念のため離脱したことから、やや当初計画から遅れているが今後はEIAIに焦点を絞り概ね順調に伸展する見込みである。

Strategy for Future Research Activity

分担者の大保木が見出した知見(H22-23若手研究B)から、EIAIを制御する興味深い遺伝子が明らかとなった。この知見をあわせることでEIAIの病理学的意義についても理解を深め、気道炎症におけるプロテアーゼによる自然免疫の関与を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Role of mast cells and basophils in IgE responses and in allergic airway hyperresponsiveness (2012)
  • Author(s): Sawaguchi M, Tanaka S, Nakatani Y, Harada Y, Mukai K, Matsunaga Y, Ishiwata K, Oboki K, Kambayashi T, Watanabe N, Karasuyama H, Nakae S, Inoue H, Kubo M
  • Journal Title: J Immunol Volume: 188 Pages: 1809-1818
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101746
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histamine-releasing factor has a proinflammatory role in mouse models of asthma and allergy (2012)
  • Author(s): Kashiwakura JC, Ando T, Matsumoto K, Kimura M, Kitaura J, Matho MH, Zajonc DM, Ozeki T, Ra O, MacDonald SM, Siraganian RP, Broide DH, Kawakami Y, Kawakami T
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 122(1) Pages: 218-228
  • DOI: 10.1172/JCI59072
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The alarmin interleukin-33 drives protective antiviral CD8^+ T cell responses (2012)
  • Author(s): Bonilla WV, Frohlich A, Senn K, Kallert S, Fernandez M, Johnson S, Kreutzfeldt M, Hegazy AN, Schrick C, Fallon PG, Klemenz R, Nakae S, Adler H, Merkler D, Lohning M, Pinschewer DD
  • Journal Title: Science Volume: 335(6071) Pages: 984-989
  • DOI: 10.1126/science.1215418
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-33 and airway inflammation (2011)
  • Author(s): Oboki K, Nakae S, Matsumoto K, Saito H
  • Journal Title: Allergy Asthma Immunol Res Volume: 3 Pages: 81-8
  • DOI: 10.4168/aair.2011.3.2.81
• [Journal Article] Genome-wide association study identifies HLA-DP as a susceptibility gene for pediatric asthma in Asian populations (2011)
  • Author(s): Noguchi E, Sakamoto H, Hirota T, Ochiai K, Imoto Y, Sakashita M, Kurosaka F, Akasawa A, Yoshihara S, Kanno N, Yamada Y, Shimojo N, Kohno Y, Suzuki Y, Kang MJ, Kwon JW, Hong SJ, Inoue K, Goto Y, Yamashita F, Asada T, Hirose H, Saito I, Fujieda S, Hizawa N, Sakamoto T, Masuko H, Nakamura Y, Nomura I, Tamari M, Arinami T, Yoshida T, Saito H, Matsumoto K
  • Journal Title: PLoS Genet Volume: 7 Pages: e1002170
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002170
• [Journal Article] Peripheral blood mononuclear cells from patients with bronchial asthma show impaired innate immune responses to rhinovirus in vitro (2011)
  • Author(s): Iikura K, Katsunuma T, Saika S, Saito S, Ichinohe S, Ida H, Saito H, Matsumoto K
  • Journal Title: Int Arch Allergy Immunol Volume: 155 Pages: 27-33
  • DOI: 10.1159/000327262
• [Journal Article] Cimetidine Enhances Antigen-Specific IgE and Th2 Cytokine Production (2011)
  • Author(s): Arae K, Oboki K, Ohno T, Hirata M, Nakae S, Taguchi H, Saito H, Nakajima T
  • Journal Title: Allergol Int Volume: 60 Pages: 339-344
  • DOI: 10.2332/allergolint.10-OA-0255
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Eosinophilic gastrointestinal disorders in infants : a Japanese caseseries (2011)
  • Author(s): Yamada Y, Nishi A, Ebara Y, Kato M, Yamamoto H, Morita H, Nomura I, Matsumoto K, Hirato J, Hatakeyama SI, Suzuki N, Hayashi Y
  • Journal Title: Int Arch Allergy Immunol Volume: 155 Pages: 40-45
  • DOI: 10.1159/000327264
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Paracrine IL-33 enhances lipoplysaccharide-mediated macrophage activation (2011)
  • Author(s): Ohno T, Oboki K, Kajiwara N, Tanaka S, Ikeda M, Iikura M, ANJ.McKenzie, Okumura K, Kamradt T, Saito H, Nakae S
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6(4) Pages: e18404
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0018404
  • Peer Reviewed