2012 Fiscal Year Annual Research Report
小児固形腫瘍の発がん機構とがん幹細胞の体系的解析と新規治療法の開発
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23390269
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
滝田 順子 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00359621)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
真田 昌 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20529044)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 横紋筋肉腫 / 神経芽腫 / がん幹細胞 / ポリコム群蛋白 / 次世代シークエンサー |
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| Research Abstract |
小児固形腫瘍の難治性、再発に関与するがん幹細胞の分子メカニズムを解明するために、小児難治性腫瘍の代表である横紋筋肉腫の初発、再発、転移腫瘍を用いてエクソーム解析、全ゲノム解析を行った。またがん幹細胞の発生や維持に関するポリコム群蛋白の病的意義を解明するために、神経芽腫の進行例におけるターゲットキャプチャーを行った。
横紋筋肉腫径16検体のエクソーム解析、また初発、再発、転移のトリプル検体に関しては、更に全ゲノム解析を行った。その結果、RAS、p53など既知の変異に加えて、新規の細胞シグナル経路の異常が複数例で検出された。全ゲノム解析では初発、再発・転移巣に共通する変異に加えて、独立した変異も散見され、がんの進展にがん細胞集団進化の関与が示唆された。以上の結果より、横紋筋肉腫では細胞増殖シグナル経路に関与する複数の遺伝子がその発症に関与している可能性が示唆され、また、再発や転移のメカニズムとして、がん細胞集団進化の機序が示唆された。
進行神経芽腫24検体につき、ポリコム群蛋白80遺伝子のターゲットキャプチャーを行った結果、トライスラックス群蛋白ASH1Lの変異が再発例2例で重複していることが判明した。さらに新鮮腫瘍56検体、細胞株40株を用いて、次世代シークエンサーによるdeep sequencingを行い、変異の頻度の検証を行ったところ、この遺伝子は新鮮腫瘍の7.5%、細胞株の10%で変異を生じていることが判明した。発現解析ではstage1に比べてstage4群で有意な発現低下が認められた。これらの結果より、ASH1Lの機能喪失が神経芽腫の悪性化に関している可能性が示唆された。
今後、これらの遺伝子変異のがん幹細胞における病的意義を検証する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
横紋筋肉腫のexome解析、全ゲノム解析が終了している。また神経芽腫におけるポリコム群蛋白のターゲットキャプチャーが終了している。
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| Strategy for Future Research Activity |
小児の難治性腫瘍である肺芽腫、肝芽腫のexome解析も進める。また横紋筋肉腫、神経芽腫で検出された遺伝子偏愛の病的意義を解明すると同時に、がん幹細胞における役割に関しても検討する。
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[Journal Article] Mutational analyses of the ATP6V1B1 and ATP6V0A4 genes in patients with primary distal renal tubular acidosis.2013
Author(s)
Miura K, Sekine T, Takahashi K , Takita J, Harita Y, Ohki K, Park M-J, Hayashi Y, Tajima A, Ishihara M, Hisano M, Murai M, Igarashi T.
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant.
Volume: in press
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] ADORA2A polymorphism predisposes children to encephalopathy with febrile status epilepticus.2013
Author(s)
Shinohara M, Saitoh M, Nishizawa D, Ikeda K, Hirose S, Takanashi J, Takita J, Kikuchi K, Kubota M, Yamanaka G, Shiihara T, Kumakura A, Kikuchi M, Toyoshima M, Goto T et al.
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Journal Title
Neurology
Volume: in press
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Characterization of genetic lesions in rhabdomyosarcoma using a high-density single nucleotide polymorphism array.2013
Author(s)
Nishimura R, Takita J, Sato-Otsubo A, Kato M, Koh K, Hanada R, Tanaka Y, Kato K, Maeda D, Fukayama M, Sanada M, Hayashi Y, Ogawa S.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: in press
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aggressive transformation of juvenile myelomonocytic leukemia associated with duplication of oncogenic KRAS in consequence of acquired uniparental disomy.2013
Author(s)
Kato M, Yasui N, Seki M, Kishimoto H, Sato-Otsubo A, Hasegawa D, Kiyokawa N, Hanada R, .Ogawa S, Manabe A, Takita J, Koh K.
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Journal Title
J Pediatr.
Volume: in press
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] CBL mutations in infant acute lymphoblastic leukaemia2012
Author(s)
Shiba N, Park MJ, Taki T, Takita J, Hiwatari M, Kanazawa T, Sotomatsu M, Ishii E, Arakawa H, Ogawa S, Hayashi Y
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Journal Title
Br J Haematol.
Volume: 156
Pages: :672-4
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 本邦におけるBloom症候群の実態調査2012
Author(s)
金子 英雄 内田 靖, 大西 秀典, 深尾 敏幸, 谷内江 昭宏, 清河 信敬, 滝田 順子, 山崎 直也, 田内 久道, 近藤 直実
Organizer
第49回日本小児アレルギー学会
Place of Presentation
大阪
Year and Date
20120915-20120916
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[Presentation] Whole-exome sequencing of advanced neuroblastomas.2012
Author(s)
Nishimura R, Takita J, Yoshida K, Shiraishi Y, Hoshino N, Sanada M, Hayashi Y, Miyano S, Igarashi T, Ogawa S
Organizer
Advances Neuroblastoma Research Conference
Place of Presentation
Toronto, Canada
Year and Date
20120618-20120621
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[Presentation] Whole-exome sequencing of advanced neuroblastomas using next-generation sequencer.2012
Author(s)
Nishimura R, Takita J, Yoshida K, Shiraishi Y, Okubo J, Hoshino N, Sanada M, Hayashi Y, Miyano S, Igarashi T, Ogawa S
Organizer
The 8th Congress of Asian Society for Pediatric Research
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
20120517-20120519
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[Presentation] Kasabach-Merritt syndromeを呈したKaposiform hemangioendotheliomaの1例2012
Author(s)
苗代 有鈴, 樋渡 光輝, 塩澤 亮輔, 本村 あい, 滝田 順子, 井田 孔明, 川嶋 寛, 赤羽 正章, 河野 博隆, 高澤 豊, 五十嵐 隆
Organizer
第115回日本小児科学会学術集会
Place of Presentation
福岡
Year and Date
20120420-20120422
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