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2011 Fiscal Year Annual Research Report

加齢グラフト部分肝移植における機能不全の解明と新たな治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 23390324
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

島田 光生  徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (10216070)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 安友 康二  徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (30333511)
田中 真司  東京医科歯科大学, 情報処理センター・科学技術振興, 特別特認准教授 (30253420)
武田 英二  徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00144973)
宇都宮 徹  徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (30304801)
片桐 豊雅  徳島大学, 疾患ゲノムセンター, 教授 (60291895)
Keywords肝不全 / 加齢肝 / 幹細胞 / マイクロダイアライシス
Research Abstract

加齢グラフト部分肝移植における機能不全の解明と新たな治療法の開発
本研究では、加齢肝・肝切除モデルを用いて、肝切除後肝再生における加齢の影響を解明するとともに、それらを制御することによる肝再生の改善効果を検討する。
1.加齢肝における背景肝内環境要因の解析
(1)ヒト加齢肝における遺伝子発現解析:当科における肝切除症例を若年群(<60歳:n=39)と高齢群(>70:n=86)に分類し、加齢遺伝子SMP30・SIRT1(Epigenetic制御にも関連)・p16・p66をreal time PCRにより測定するとともにmicro-arrayによる包括的遺伝子解析予定。(2)ラット加齢肝における肝切除の影響:雌性balb/cマウス8週齢以下を若年群(n=5)、16ヶ月以上を高齢群(n=5)とし、real time PCRにより肝切除(Hx)術前SMP30が有意に低値(p<0.05)、SIRT1が高値(p=0.09)、p16が高値(p<0.01)、p66が高値(p<0.05)との結果を得た。さらに肝再生率は術後24hrでは高齢群で高値(p<0.05)、術後48hr(p<0,05)及び72hr(p<0.01)では低値で、術後肝傷害は高齢群で高度であった。これちの知見により加齢肝は肝切除後肝再生が悪くかつ肝傷害も強く、加齢指標マーカーの同定により高齢者ドナーの選別及びその治療ターゲットになる可能性があることが判明した。
2.脂肪由来幹細胞による肝保護効果
Celution System^[○!R]により、ヒト皮下脂肪組織から抽出したADRCはActivin A、HGF、FGF等を含む培地にて約4週間で肝細胞様の形態を呈し、ADRC脾注により術後4週の残肝に抗HLA-1抗体及び抗human albumin抗体陽性細胞を認めた。さらにマウス肝細胞.(1.0×105cell/well)・ADRC(1.0×105cell/well)のcell-cellcontact(-)共培養では、肝細胞のviabilityは共培養群で良好であった(肝細胞単独群vs ADRCs共培養群1.1±0.2%vs 16.6±2.1% in day7)。またbalb/c nu-nuマウスに70%Hx施行後、heparin併用下にADRC(1.0×105cells)を経静脈的に投与(コントロール群:heparinのみ)し、肝傷害は有意に改善し(heparinのみ投与群vs heparin+ADRC投与群:血清GPT 848±75vs.615±82)、肝再生率の上昇とともにADRCの再生肝への強い集積をIVIS^[○!R]Neo-Stem^[○!R]により確認した。今後の予定)
ヒト加齢肝における加齢遺伝子発現と包括的遺伝子解析により、ターゲット遺伝子を同定するとともに、脂肪由来幹細胞の加齢肝に対する効果について解析を進める。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウス加齢肝における加齢遺伝子発現とともに肝切除術後再生能の低下、肝障害の増強を確認するとともに、ヒト加齢肝における包括的遺伝子解析も最終段階に来ている。さらに幹細胞の肝細胞分化能、幹細胞移植による肝切除術後肝保護効果も同時に確認することができた。幹細胞の肝保護効果についてはは既に学会報告するとともに加齢肝遺伝子発現についても、本年度発表予定である。

Strategy for Future Research Activity

上記結果に加えて、今後は包括的遺伝子解析により得られた加齢ターゲット遺伝子の同定、制御の可能性の探索とともに、加齢肝に対する若年幹細胞移植による若返り効果の解析をさらに推進していく予定である。また加齢肝切除におけるRho-kinase系を介した小胞体ストレス(ROS)の制御やHDACシステムのmodulationによる加齢肝再生・傷害の制御についても検討する予定としている。

  • Research Products

    (12 results)

All 2012 2011

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Impact of a New Refrigerator for the Preservation of Whole Blood2012

    • Author(s)
      Mami Kanamoto
    • Journal Title

      Journal of Surgical Research

      Volume: 173 Pages: 180-184

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Notch2 regulates the development of marginal zone B cells through Fos2012

    • Author(s)
      Shuich Iwahashi
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 418 Pages: 701-707

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Outcome of hepatectomy in super-elderly patients with hepatocellular carcinoma2012

    • Author(s)
      Shinichiro Yaraada
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 42(5) Pages: 454-458

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Beneficial Effects of Follistatin in Hepatic Ischemia-Reperfusion Injuries in Rats2011

    • Author(s)
      Mami Kanamoto
    • Journal Title

      Digestive Disease and Science

      Volume: 56 Pages: 1075-1081

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Possible utility of MRI using Gd-EOB-DTPA for estimating liver functional reserve2011

    • Author(s)
      Tohru Utsunomiya
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: 47(4) Pages: 470-476

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 肝虚血再灌流傷害におけるヒト脂肪由来幹細胞homing effectの機序解明2011

    • Author(s)
      斎藤裕
    • Organizer
      19th TDDW 2011
    • Place of Presentation
      福岡国際センター(福岡県)
    • Year and Date
      20111020-20111023
  • [Presentation] 肝虚血再灌流傷害におけるヒト脂肪由来幹細胞homing effectの機序解明2011

    • Author(s)
      斎藤裕
    • Organizer
      19th JDDW 2011
    • Place of Presentation
      福岡国際センター(福岡県)
    • Year and Date
      20111020-20111023
  • [Presentation] ヒト脂肪由来幹細胞による肝虚血再灌流障害軽減効果に関する基礎的検討2011

    • Author(s)
      斎藤裕
    • Organizer
      第47回日本移植学会総会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(仙台市)
    • Year and Date
      20111004-20111006
  • [Presentation] 肝虚血再灌流傷害におけるヒト脂肪由来幹細胞ホーミング効果の機序解明2011

    • Author(s)
      斎藤裕
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      愛知県がんセンター(名古屋市)
    • Year and Date
      20111003-20111005
  • [Presentation] Ischemia reperfusion injury enhances SDF1 expressions and homing of adipose derived regenerative cells in the liver2011

    • Author(s)
      Yu Saito
    • Organizer
      8th International Symposium on Minimal Residual Cancer (ISMRC2011)
    • Place of Presentation
      大阪インターナショナルコンベンションセンター(大阪府)
    • Year and Date
      20110921-20110923
  • [Presentation] ヒト脂肪由来幹細胞による肝障害軽減効果に関する基礎的検討2011

    • Author(s)
      斎藤裕
    • Organizer
      第29回日本ヒト細胞学会学術集会
    • Place of Presentation
      パレブラン高志会館(富山県)
    • Year and Date
      20110810-20110821
  • [Presentation] ヒト脂肪由来幹細胞による肝再生療法に関する基礎的検討2011

    • Author(s)
      斎藤裕
    • Organizer
      第23回日本肝胆膵外科学会・学術集会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都)
    • Year and Date
      20110608-20110610

URL: 

Published: 2013-06-26  

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