加齢グラフト部分肝移植における機能不全の解明と新たな治療法の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23390324
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 島田 光生 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (10216070)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武田 英二 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00144973) ; 池本 哲也 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (20398019) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30253420) ; 宇都宮 徹 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (30304801) ; 安友 康二 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (30333511) ; 片桐 豊雅 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (60291895) ; 森根 裕二 徳島大学, 大学病院, 助教 (60398021) ; 居村 暁 徳島大学, 大学病院, 助教 (90380021) ; 親泊 政一 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (90502534)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: 肝不全 / 加齢肝 / 幹細胞 / 加齢遺伝子

Research Abstract

加齢グラフト部分肝移植における機能不全の解明と新たな治療法の開発
1.加齢肝における背景肝内環境要因の解析：(1)マウス加齢肝再生の検討：Balb/cマウス4週令を若年群、40週令を加齢群とし、70%肝切除を施行したところ、若年群は全例生存したが、加齢群では術後4日目までに半数が死亡し、術後肝障害（AST・ALT・LDH・T-Bil）も術後48時間以降、加齢群で有意に上昇していた。また肝切除術後24時間でHGF・CyclinA2、術後48時間でMet・CyclinD2が加齢群で有意に減少し、さらに術後SMP30 mRNAの有意な低下、p16INK4a mRNAの有意な上昇は継続していたことから、肝切除術後加齢肝再生には加齢遺伝子の関与とともに肝再生能の減弱が確認された。(2)ヒト加齢肝における解析：肝切除症例を若年群（<60歳：n=45）と高齢群（>70：n=54）に分類し、加齢遺伝子SMP30・SIRT1・p16をreal time PCRにより測定。高齢群のp16が有意に高値で、肝切除術後再生率（術前/術後6ヶ月肝容積：VINCENT,Fuji Film）と有意に反比例（R=0.6）。これらの知見により加齢マーカーの同定（特にp16）が高齢者ドナーの選別及び治療ターゲットになる可能性がある。
2.Epigenetic制御による肝再生への影響
Balb/Cマウスに70%肝切除を施行し、HDAC阻害剤（trichostatin A: TSA）を肝切除術後2mg/kg/12時間投与したところ術後72時間におけるHDAC活性の低下とともにCyclin A2/B1/D1/E1 mRNAの上昇を認め、肝再生における増殖サイクルの上昇が確認され、術前TSA 100mg/kg投与では術後24時間のALT・T-biの低下とともにAFP mRNAの有意な低下とともに、分化誘導因子のHNF3B mRNA、Glutamine synthetase mRNAの上昇を認めた。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Bevacizumab Improves Splenomegaly and Decreases Production of Hyaluronic Acid After L-OHP Based Chemotherapy. (2014)
  • Author(s): Arakawa Y, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Hanaoka J, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Yamada S, Asanoma M, Takasu C, Bando Y.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 34 Pages: 1953-1958
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The gene profile in the spleen under massive partial hepatectomy using cDNA microarray and pathway analysis. (2014)
  • Author(s): Arakawa Y, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Mori H, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.12573.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent advances in estimating hepatic functional reserve in patients with chronic liver damage. (2014)
  • Author(s): Imura S, Shimada M, Utsunomiya T.
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12325.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of TU-100, a traditional Japanese medicine, administered after hepatic resection in patients with liver cancer: a multi-center, phase III trial (JFMC40-1001). (2014)
  • Author(s): Shimada M , Morine Y, Nagano H, Hatano E, Kaiho T, Miyazaki M, Kono T, Kamiyama T, Morita S, Sakamoto J, Kusano M, Saji S, Kanematsu T, Kitajima M.
  • Journal Title: Intrnational Journal of Clinical Oncology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expressions of Hypoxia-Inducible Factor-1 and Epithelial Cell Adhesion Molecule are Linked with Aggressive Local Recurrence of Hepatocellular Carcinoma After Radiofrequency Ablation Therapy. (2014)
  • Author(s): Yamada S , Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C, Ishikawa D, Shimada M.
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jss.2013.10.031.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytokine expression in spleen affects progression of liver cirrhosis through liver-spleen cross-talk. (2014)
  • Author(s): Asanoma M, Ikemoto T, Mori H, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Iwahashi S, Saito Y, Yamada S, Shimada M.
  • Journal Title: Hepatologyl Research Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12267.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A hydrolyzed whey peptide-based diet ameliorates hepatic ischemia-reperfusion injury in the rat nonalcoholic fatty liver. (2014)
  • Author(s): Nii A , Utsunomiya T, Shimada M, Ikegami T, Ishibashi H, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Sasaki H, Kawashima A.
  • Journal Title: Surgery Today Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Senescence-related genes may be responsible for poor liver regeneration after hepatectomy in elderly patients. (2014)
  • Author(s): Chengzhan Zhu, Ikemoto T, Utsunomiya T, Yamada S, Morine Y, Imura S, Arakawa Y, Takasu C, Ishikawa D, Shimada M.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.12468.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial effects of enteral nutrition containing with hydrolyzed whey peptide on warm ischemia/reperfusion injury in the rat liver. (2014)
  • Author(s): Hanaoka J, Shimada M, Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Mori H, Sugimoto K, Saito Y, Yamada S, Asanoma M.
  • Journal Title: Hepatology research Volume: 44 Pages: 114-121
  • DOI: 10.1111/hepr.12097.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial effects of green tea catechin on massive hepatectomy model in rats. (2014)
  • Author(s): Saito Y, Mori H, Takasu C, Komatsu M, Hanaoka J, Yamada S, Asanoma M, Ikemoto T, Imura S, Morine Y, Utsunomiya T, Shimada M.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trophic effect of adipose tissue-derived stem cells on porcine islet cells. (2013)
  • Author(s): Yamada S, Shimada M, Utsunomiya T, Ikemoto T, Saito Y, Morine Y, Imura S, Mori H, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S.
  • Journal Title: Journal of Surgical Research Volume: 187 Pages: 667-672
  • DOI: 10.1016/j.jss.2013.10.031.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CXC receptor 4 and stromal cell-derived factor 1 in primary tumors and liver metastases of colorectal cancer. (2013)
  • Author(s): Yamada S, Shimada M, Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Mori H, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y.
  • Journal Title: Journal of Surgical Research Volume: 187 Pages: 107-112
  • DOI: 10.1016/j.jss.2013.10.030.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Laparoscopic hepatic resection for metastatic liver tumor of colorectal cancer: comparative analysis of short- and long-term results. (2013)
  • Author(s): Iwahashi S , Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Arakawa Y, Mori H, Kanamoto M, Yamada S.
  • Journal Title: Surgical Endoscopy Volume: 28 Pages: 80-84
  • DOI: 10.1007/s00464-013-3165-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of splenectomy on hepatic gene expression profiles after massive hepatectomy in rats. (2013)
  • Author(s): Arakawa Y , Shimada M, Utsunomya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Takasu C.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 28 Pages: 1669-1677
  • DOI: 10.1111/jgh.12316.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脂肪由来幹細胞の傷害肝へのホーミング効果 -癌幹細胞転移メカニズムへの応用- (2013)
  • Author(s): 齋藤裕, 島田光生, 宇都宮徹, 池本哲也, 山田眞一郎, 森根裕二, 居村暁, 森大樹, 荒川悠佑, 金本真美, 岩橋衆一, 髙須千絵,
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] ラットsmall-for-size graft modelにおける脾臓内遺伝子発現の変化Ingenuity Pathway Analysisを用いた検討 (2013)
  • Author(s): 荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 齋藤裕, 髙須千絵, 岩橋衆一, 金本真美, 池本哲也, 居村暁, 森根裕二, 宇都宮徹
  • Organizer: 第49回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府）
  • Year and Date: 20130905-20130907
• [Presentation] ヒト脂肪由来幹細胞による肝傷害軽減効果に関する基礎的検討 (2013)
  • Author(s): 齋藤裕, 島田光生, 宇都宮徹, 池本哲也, 山田眞一郎, 石川大地, 岩橋衆一, 金本真美, 荒川悠佑, 森大樹, 森根裕二, 居村暁
  • Organizer: 第49回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府）
  • Year and Date: 20130905-20130907
• [Presentation] 高齢ドナー肝再生不全と加齢指標マーカーについての検討 (2013)
  • Author(s): 荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 淺野間理仁, 齋藤裕, 岩橋衆一, 金本真美, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁, 宇都宮徹
  • Organizer: 第31回日本肝移植研究会
  • Place of Presentation: 熊本全日空ホテルニュースカイ（熊本県）
  • Year and Date: 20130704-20130705
• [Presentation] 脂肪由来幹細胞を用いた肝胆膵領域の再生医療に関するimpactと課題 (2013)
  • Author(s): 池本哲也 島田光生, 宇都宮徹, 居村暁, 森根裕二, 森大樹, 荒川悠佑, 金本真美, 齋藤裕, 山田眞一郎, 淺野間理仁, 三宅秀則
  • Organizer: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
  • Year and Date: 20130411-20130413
• [Presentation] 高齢者の肝再生不全の機序解明と治療への応用 (2013)
  • Author(s): 荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 淺野間理仁, 齋藤裕, 岩橋衆一, 金本真美, 森大樹, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁,
  • Organizer: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
  • Year and Date: 20130411-20130413
• [Presentation] Whey protein含有高機能流動食を用いた周術期栄養療法の有用性 (2013)
  • Author(s): 金本真美, 島田光生, 宇都宮徹, 佐藤宏彦, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 森大樹, 岩橋衆一, 齋藤裕, 山田眞一郎, 淺野間理仁,
  • Organizer: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡県）
  • Year and Date: 20130411-20130413
• [Presentation] Bevacizumabの小胞体ストレス応答を介した肝切除後肝機能障害改善・肝再生促進効果 (2013)
  • Author(s): 矢田圭吾, 島田光生, 宇都宮徹, 石橋広樹, 佐藤宏彦, 居村暁, 森根裕二, 池本哲也, 森大樹, 荒川悠佑, 金本真美,
  • Organizer: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡県）
  • Year and Date: 20130411-20130413