2011 Fiscal Year Annual Research Report
網羅的解析を組み合わせたスギ花粉症に対する遺伝子多型からの発症予防と治療戦略
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23390397
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
藤枝 重治 福井大学, 医学部, 教授 (30238539)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野口 恵美子 筑波大学, 医学(系)研究科, 准教授 (40344882)
坂下 雅文 福井大学, 医学部附属病院, 助教 (40555455)
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| Keywords | ORMDL3 / IL-17 / 遺伝子多型 / polyI:C / CD4陽性細胞 / スギ花粉症 / リスクアレル / スフィンゴシン-1-リン酸 |
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| Research Abstract |
ORMDL3は、小胞体の膜貫通蛋白であり、炎症関連蛋白としてすべての細胞で発現している。これまでクローン病や潰瘍性大腸炎、小児気管支喘息において重要な遺伝子であると報告されてきた。またスフィンゴ脂質や細胞内Ca2+代謝機能に関与しているとも言われてきた。そこでスギ花粉症737人と非アレルギー健康成人370人における候補遺伝子アプローチとしてORMDL3(Orosomucoidl-like3)13ヵ所の遺伝子多型を検討した。その結果、13ヵ所うち9ヵ所において2群間で有意差を認めた。これまで小児気管支喘息のGenome wide association studyにて報告されていたrs7216389もP=0.0012と有意であった。その部位においては、TTがリスクアレルであった。そこで末梢血からCD4陽性細胞を分離し、IL-17産生をTT型、TC+CC型の2群で比較検討した。その結果、TT型において有意に高いIL-17産生を示すことが判明した。さらにリンパ球遊走因子であるスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)を調べると血清においてアレル別では差を認めないが、CD4陽性細胞にpolyI:Cを刺激してS1P産生量を調べるとTT型で有意に高値であった。さらに不活化B細胞株では、TT発現株でORMDL3のmRNA発現が有意に高値であった。また鼻粘膜由来線維芽細胞においてLPS/MALP-2刺激では変動しないが、polyI:C刺激にてORMDL3の発現が亢進した。さらに肥満細胞株においてもpolyI:C刺激にてORMDL3の発現が亢進した。臓器別では、鼻粘膜においてORMDL3が多く発現していた。以上のことからORMDL3がスギ花粉症発症に深く関与していることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遺伝子解析からスギ花粉症発症にかかわる遺伝子ORMDL3が判明し、その機能解析としてアレル別のIL-17産生、SIP産生、ウイルスとの関連などを検討でき、順調にデータが得られている。また特許の出願もできた。
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| Strategy for Future Research Activity |
Intelecthin、DAF、C3、Apolipoprotein A-4の発現ベクターの作成は順調に進んでいるので、それを完成させ、蛋白発現によっていろいろな細胞系で機能解析を行っていく。
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Research Products
(11 results)
