2014 Fiscal Year Annual Research Report
抗がん剤による抗腫瘍免疫応答活性に関わる分子機構の解明
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23501283
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
地主 将久 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40318085)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉山 裕規 島根大学, 医学部, 教授 (10253147)
千葉 殖幹 愛知県がんセンター(研究所), その他部局等, その他 (20550023) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2015-03-31
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| Keywords | 癌 / 免疫 / 腫瘍免疫 / TIM-3 / TIM-4 / ミエロイド細胞 / 抗がん剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗がん剤刺激により自然免疫応答を抑制する因子をスクリーニングした結果、樹状細胞上に発現誘導されるTIM-3 (T cell immunoglobulin and mucin domain 3)を同定したため、その役割について解析した。TIM-3は、IL-10, VEGF, Arginase-Iなど多彩な腫瘍側因子により発現亢進が認められ、Toll-like receptorやRig-I-like helicaseなど細胞質センサーを認識する核酸リガンド刺激によるIFN産生能を、顕著に抑制する機能を有することを同定した。さらにその分子機構を詳細に検証したところ、TIM-3は炎症性腫瘍微小環境で高産生されるHMGB-1と結合することで、HMGB1-DNA複合体形成を阻害することが判明した。HMGB1-DNA複合体は核酸のエンドゾーム輸送に重要であり、TIM-3による競合阻害により複合体形成が阻害されることで、自然免疫シグナルを遮断することを明らかとした。さらに、CD11c-DTRとTIM-3欠損骨髄細胞移植によるキメラマウスの検証により、樹状細胞上のTIM-3は、抗がん剤を介した細胞死に伴い遊離する核酸を介した自然免疫応答を抑制することでその抗腫瘍効果を抑制すること、さらにTIM-3とHMGB1相互作用を標的とした阻害抗体投与により、抗がん剤の効果を劇的に改善することを明らかとした。
さらに、腫瘍内マクロファージに高発現するTIM-4 (T cell immunoglobulin and mucin domain 4)が、抗がん剤刺激により誘導されたアポトーシスがん細胞を貪食後にオートファジー活性を介して癌抗原分解を促進することで、抗原特異的T細胞応答を抑制していることを明らかとした。
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Research Products
(5 results)
