2013 Fiscal Year Annual Research Report
キサンチン酸化還元酵素における阻害剤の作用の研究―「鍵と鍵穴」のドグマを超えて
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23570198
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
菊地 浩人 日本医科大学, 医学部, 准教授 (00224907)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 研 日本医科大学, 医学部, 准教授 (60267143)
藤崎 弘士 日本医科大学, 医学部, 准教授 (60573243)
古田 忠臣 東京工業大学, 生命理工学研究科, 助教 (10431834)
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| Keywords | 酸化還元酵素 / 構造・機能予測 / 分子動力学 / キサンチン / 痛風治療薬 / 阻害剤 / フェブキソスタット / 創薬 |
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| Research Abstract |
XORはキサンチンを尿酸にする酵素であり、過剰な反応による尿酸の蓄積は痛風の原因となる。XORは細菌からヒトまで存在し、３次元構造は全ての生物種で酷似していて同じ反応機構により尿酸生成を行う。しかし、日本で新規開発された痛風治療薬febuxostatは、哺乳類酵素は阻害するが、細菌酵素を阻害しないことが分子動力学計算と酵素学的実験から申請者らにより実証された（Sci. Rep. 2, 331; DOI:10.1038/srep00331 (2012)）。
この阻害作用の違いの原因を検討した結果、本来の基質と結合するXOR側鍵穴部分活性部位アミノ酸の影響ではなく、XORの鍵穴入り口付近の幾つかのアミノ酸の違いによるものではないかとの仮説が浮かび上がった。そこで、阻害作用の違いに影響を及ぼすと考えられるアミノ酸を、別のアミノ酸に置換したモデルを計算機上で作成し、そのモデルに対して分子動力学計算を行って上述した仮説の妥当性を確認している。計算量が膨大で現在も計算進行中である。
阻害剤febuxostatに加え、阻害剤BOFに関しても阻害作用機構の研究を始めた。BOFは薬としてまだ認可されておらず、哺乳類XORに対してはfebuxostatより若干阻害作用が弱く、細菌XORに対してはfebuxostatよりも若干阻害作用が強い性質を持つ。まず、BOFが結合したウシXORの結晶構造が岡本らにより決定された（論文発表の準備中）。分子動力学計算の結果、ウシXORに関しては3次元構造の変化はない一方、細菌XORに関しては、BOFがXORから外れる動きと共役して、XORのチャンネルを形成している1つのペプチドループが、外部にゲートを開けるような動きを示した。このループの動きに関しては、学術的に重要な内容を含んでいるので、現在発表を準備している。
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