2015 Fiscal Year Annual Research Report
抗うつ治療で賦活化する海馬プロトカドヘリンーマップキナーゼ系の意義
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23590300
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| Research Institution | Ritsumeikan University |
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Principal Investigator |
田中 秀和 立命館大学, 生命科学部, 教授 (70273638)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山形 要人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, プロジェクトリーダー (20263262)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2016-03-31
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| Keywords | 抗うつ薬 / 海馬 / シナプス可塑性 / プロトカドヘリン / 接着分子 / 行動解析 / スパイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
うつ病とその治療法には数多くの謎が残されている。たとえば抗うつ薬が作用発現に至るまでに数週間かかる一方で、電気けいれん療法は即効性を示す。本研究計画では、これら慢性・急性いずれの抗うつ療法によっても、海馬神経細胞に誘導されるArcadlin/Protocadherin-8/PAPCというプロトカドヘリン分子に着目して検討を行っている。Arcadlinはシナプス（スパイン）に運ばれ、下流のp38MAPキナーゼを活性化しながら、シナプスの機能・形態を調節する。反対に、p38MAPキナーゼ活性を抑制するMKP-1/DUSP1分子は、うつ病を引き起こすことも報告されている。過年度の検討により、電気けいれんによるArcadlin蛋白質の発現に必要な時間は４時間であり、その効果は１２時間を過ぎると減じることが判明した。一方、抗うつ薬の場合は、連日の投与が18日を超えて初めて、顕著なArcadlin誘導が見られ、両者の間にあきらかな発現の時間的プロフィールの違いが認められた。さらに組織学的検討も進め、Arcadlin蛋白質が、海馬組織の歯状回顆粒細胞ならびにCA1～CA3錐体細胞の細胞体から樹状突起にわたって発現することを確認した。本年度は、抗うつ薬による治療効果を判定する手段として昨年度立ち上げた、マウスを用いた行動学的解析を行った。マウスに長期間抗うつ薬を投与することで、行動学的な抗うつ効果を確認することが出来た。Arcadlin遺伝子を欠損したマウスの行動解析を行ったところ、抗うつ作用が野生型と同様に見られたため、抗うつ作用発現の過程にArcadlinの発現が必須ではないことが判明した。Arcadlin欠損はむしろ抗うつ薬による行動学的変化を助長する傾向が見られた。このことから抗うつ薬で誘導されるArcadlinは、行動学的な抗うつ作用に拮抗するメカニズムに関与することが示唆される。
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