細胞外マトリックス分解と細胞運動の極性形成維持機構

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23590356
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 滝野 隆久 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (40322119)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2014-03-31
• Keywords: 癌細胞 / 浸潤 / 運動 / MMP / 細胞外マトリックス / インテグリン / 極性

Outline of Annual Research Achievements

生体内においてがん細胞は細胞外マトリックス(ECM )に囲まれて存在しており、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)などのECM分解酵素を用いてECMの再編を繰り返しながら増殖や浸潤していると考えられる。本研究では、膜型1-MMP (MT1-MMP)によるECM構成成分フィブロネクチン（FN)の重合と集積の制御機構およびそのがん細胞の浸潤極性形成と増殖に対する影響を検討した。
siRNAを用いてMT1-MMPの発現抑制を行ったヒト線維肉腫HT1080細胞では、FNの重合とN-カドヘリン接着の増強が観察された。このN-カドヘリン接着の増強は、細胞性FNの発現とインテグリンβ１鎖に依存的であった。また、N-カドヘリンの発現抑制と中和抗体による細胞処理は、いずれもMT1-MMP発現を抑制したHT1080細胞におけるFNマトリックス形成を抑制した。Rat1繊維芽細胞では、FNの重合が細胞間接触部位において認められ、MT1-MMPの強制発現によりN-カドヘリン接着形成とともに抑制された。Rat1とMT1-MMPの発現を抑制したHT1080細胞を共培養することによっても、細胞間接触部位近傍の細胞接着斑上で２つの細胞をブリッジする形でFNの重合が起こることが判明した。この細胞間接触部位におけるFNの重合に続いて、N-カドヘリン接着形成が認められた。従って、FNマトリックスは、Rat1とMT1-MMPの発現を抑制したHT1080細胞の共培養でも形成された。一方、MT1-MMPがアクティブなHT1080細胞では、Rat1と接触してもFNの重合は起こらなかった。以上の結果から、MT1-MMPは細胞接着斑上における初期のFNの重合を抑制することによりN-カドヘリン接着の安定化とFNマトリックス形成を阻害し、結果的に腫瘍細胞の細胞運動と増殖を誘導することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Ligand-dependent EphB1 signaling suppresses glioma invasion and correlates with patient survival (2013)
  • Author(s): Teng L, Nakada M, Furuyama N, Sabit H, Furuta T, Hayashi Y, Takino T, Dong Y, Sato H, Sai Y, Miyamoto KI, Berens ME, Zhao SG, Hamada JI
  • Journal Title: Neuro-Oncology Volume: 15 Pages: 1710-1720
  • DOI: 10.1093/neuonc/not128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MT1-MMP prevents growth inhibition by three dimensional fibronectin matrix (2013)
  • Author(s): Takino T, Guo L, Domoto T, Sato H
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 436 Pages: 503-508
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant glycogen synthase kinase 3β is involved in pancreatic (2013)
  • Author(s): Kitano A, Shimasaki T, Chikano Y, Nakada M, Hirose M, Higashi T, Ishigaki Y, Endo Y, Takino T, Sato H, Sai Y, Miyamoto K, Motoo Y, Kawakami K, Minamoto T
  • Journal Title: PloS One Volume: ８ Pages: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055289.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrin α3 is overexpressed in glioma stem-like cells and promotes invasion (2013)
  • Author(s): Nakada M, Nambu E, Furuyama N, Yoshida Y, Takino T, Hayashi Y, Sato H, Sai Y, Tsuji T, Miyamoto KI, Hirao A, Hamada JI
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: １０８ Pages: ２５１６－２５２４
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.218.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MT1-MMPによる細胞接着ネットワークの制御 (2013)
  • Author(s): 滝野隆久、堂本貴寛、佐藤博
  • Organizer: 第22回 日本がん転移学会学術集会
• [Presentation] MT1-MMP prevents growth inhibition from three dimensional (2013)
  • Author(s): 滝野隆久、佐藤博
  • Organizer: 第72回 日本癌学会学術総会