2012 Fiscal Year Research-status Report

新規マクロファージ活性化制御分子ＥＰＲＡＰの機能解析

Research Project

Project/Area Number	23590361
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	南学京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90511907)
Keywords	分子病態学 / マクロファージ / 慢性炎症 / シグナル伝達
Research Abstract	EPRAP/FEM1Aは、プロスタグランジンE2 (PGE2) の特異的受容体の一つである、EP4受容体の細胞内ドメイン結合蛋白として同定された新規の細胞内シグナル調節因子である。PGE2は局所でマクロファージの活性化状態の調節に深く関与し、EP4受容体下流シグナルはマクロファージの炎症性 (M1型) 活性化を特異的に抑制する。我々は以前、EPRAPがこの抗炎症作用において中心的な役割を果たしていることを、培養マクロファージを用いた系で示した (Minami M, et al. J Biol Chem, 2008)。マクロファージの活性化制御は、炎症性疾患のみならず、２型糖尿病や動脈硬化性疾患、悪性腫瘍など、難治性慢性疾患の治療標的となりうる。EPRAPは、炎症性刺激後の活性化を負に制御する、言わばマクロファージに内在する「ブレーキ」に相当し、EPRAPが介在する細胞内シグナル伝達機構の解明は、マクロファージの活性化のメカニズムの理解に重要であるだけでなく、これら慢性疾患の新たな治療標的としても期待される。本研究の目的は、これら慢性疾患の病態生理におけるEPRAPの機能的意義を明らかにすることである。平成24年度は、当初の研究計画通り、我々が開発した遺伝子改変動物、すなわちEPRAP遺伝子欠損マウス、およびマクロファージ特異的EPRAP強制発現マウスを用いて慢性炎症モデル動物を作製し、表現型およびメカニズムの解析を行った。具体的には、デキストラン硫酸 (DSS) 誘発マウス大腸炎モデルとブレオマイシン (BLM) 誘発マウス肺炎症モデルを作製し、マクロファージの活性化制御にEPRAPが非常に重要な役割を果たしていることをin vivoで明らかにした (論文投稿準備中)。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 慢性炎症モデルの作成や表現型解析は極めて順調に進展し、慢性疾患の病態生理におけるEPRAPの機能に関して重要な知見が得られ、これらの結果は現在国際英文誌への投稿の最終準備段階である。当初の研究計画に従い、EPRAP遺伝子改変動物を用いて、２型糖尿病や動脈硬化性疾患モデルの作製にも着手している。一方、EPRAPの細胞内動態やさらに下流の標的分子との関連など、in vitroでの解析と検証は現在も進行中の課題である。
Strategy for Future Research Activity	慢性炎症モデル動物 (DSS誘発マウス大腸炎モデル、BLM誘発マウス肺炎症モデル) の表現型およびメカニズム解析の成果については、国際英文誌や関連学会での発表を本年度中に行う。今後は、EPRAPの翻訳後修飾や細胞内動態、下流標的分子との関連など、in vitroでの解析と検証に精力的に取り組みこれを推進する。また、当初の研究計画の通り、２型糖尿病や動脈硬化性疾患モデルにおけるEPRAP遺伝子改変動物の表現型解析をさらに進める。さらに、これら表現型のメカニズムの解明を、in vitroの実験とともに推進する。
Expenditure Plans for the Next FY Research Funding	平成23、24年度は、疾患モデルの作成ならびに表現型解析に注力し、その結果これらの研究課題に関しては、トラブルなく順調に研究の進展をみた。研究経費の内訳では、旅費については、研究の進捗状況および内容の新規性を鑑み、論文投稿を優先し、本研究関連分野の国内外の研究実施状況を熟慮し発表することが望ましいと考え、次年度 (最終年度) に執行することが望ましいと考えた。また、人件費･謝金については、複数の大学院生加入などスタッフの充実もあってこれまで支出していない。一方、物品費 (研究消耗品購入費) については各研究年度で想定していた予算以上の経費を要しており、本年度も、平成24年度分までの繰越分と合わせ、十分な研究成果を得るべく、進捗など研究全体を俯瞰し計画的にかつ適切に執行する。