2013 Fiscal Year Annual Research Report
固形癌の細胞内キナーゼカスケード特異的活性化様式の解析と個別化抗癌療法への応用
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23590409
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
土橋 洋 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90231456)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
遠藤 俊輔 自治医科大学, 医学部, 教授 (10245037)
柳川 天志 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (40400725)
北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
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| Keywords | 肺癌 / 骨軟部肉腫 / Akt / mTOR / 遺伝子増幅 / 遺伝子多型 / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
肺癌, 骨軟部腫瘍で増殖因子受容体の下流因子、Akt/mTORの遺伝子の数的異常、蛋白の過剰発現、活性化の解析を行った。
1. 肺癌のAkt異常： Aktの発現は肺癌全体の約60%、活性化とAkt1,2の発現は約40%で認められたが、Akt3発現は23%で有意に低かった。FISH解析により15%にAKT1/2遺伝子増幅、高レベルpolysomyが見られ、この群はAktの活性化を伴い、EGFR遺伝子の異常が無く、AKT-addictionが示唆された(2012年, 日本病理学会、日本癌学会発表, Hum. Pathol. 2012)。臨床病理学的にはAKT1の増加は腫瘍径と相関し、p-AktとAkt2の発現はリンパ節転移と有意に相関した。 2. 骨軟部肉腫ではAkt-mTOR系の活性化頻度が高く、total-Aktの発現は84%、活性化は71%、Akt1, Akt2 isoformは70%であった。特に悪性末梢神経鞘腫では40-60%に活性化があり、予後不良群であった(Clin. Can. Res., 2012)。AKT1/AKT2遺伝子増加は13%, 25%に見られたが全てpolysomyで、増幅例は無かった(2013年 日本病理学会、癌学会発表, Hum. Pathol. 2014)。 3. mTORで変動する因子：microarrayで抽出した肺癌でmTORの発現により変動する因子は、扁平上皮癌でmTORと拮抗し、浸潤先端部で発現が高かった。4. arrayで抽出した肺癌でAKT1、AKT2 の増加により変動するmRNA, microRNA(miRNA)はオーバーラップがあり、転移、間質との相互作用に関与する蛋白、メチル化やK-rasを制御するmiRNAが得られた。特に上皮間葉転換(EMT)に関与するmiRNA200は組織型別、Stage別に、それを制御するAKTが異なり、さらに多数症例での解析を行っている。 5. AKTsの多型と臨床的パラメータとの関連性の解析で、AKT3の複数多型部位と高血圧、肥満、糖尿病、AKT1の1部位で癌易罹患性に関連を認めた。多数症例での解析を浜松医大・椙村教授(連携研究者)と行っている。
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[Journal Article] Intratumoral heterogeneous amplification of ERBB2 and subclonal genetic diversity in gastric cancers revealed by multiple ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization.2014
Author(s)
Tajiri. R., Ooi. A., Fujimura, T., Dobashi, Y., Oyama, T., Nakamura, R. and Ikeda, H.
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Journal Title
Hum Pathol.
Volume: 45(4)
Pages: 725-34
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clonal profiling of mixed lobular and ductal carcinoma revealed by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization.2014
Author(s)
Tajiri, R., Inokuchi, M., Sawada-Kitamura, S., Kawashima, H., Nakamura, R., Oyama, T., Dobashi, Y., Ooi, A.
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Journal Title
Pathol. Int.
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prognostic Significance of AKT/mTOR and MAPK Pathways and Antitumor Effect of mTOR Inhibitor in NF1-Related and Sporadic Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors.2013
Author(s)
Endo M, Yamamoto H, Setsu N, Kohashi K, Takahashi Y, Ishii T, Iida K, Matsumoto Y, Hakozaki M, Aoki M, Iwasaki H, Dobashi Y, Nishiyama K, Iwamoto Y, Oda Y.
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Journal Title
Clin. Cancer Res.
Volume: 19(2):
Pages: 450-61
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effects of Long-Term Treatment with Ranirestat, a Potent Aldose Reductase Inhibitor, on Diabetic Cataract and Neuropathy in Spontaneously Diabetic Torii Rats.2013
Author(s)
Ota, A., Kakehashi, A., Toyoda,F., Kinoshita, N., Shinmura, M., Takano, H., Obata, H., Matsumoto, T., Tsuji, J., Dobashi, Y., Fujimoto, W.Y., Kawakami, M. and Kanazawa, Y.
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Journal Title
Journal of Diabetes Research
Volume: 1
Pages: 1-8
Peer Reviewed
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[Journal Article] Utility of Fluorescence in situ Hybridization to Detect MDM2 Amplification in Liposarcomas and their Morphological Mimics.2013
Author(s)
Kimura, H., Dobashi, Y., Nojima, T., Nakamura, H., Yamamoto, N., Tsuchiya, H., Ikeda, H., Sawada-Kitamura, S., Oyama, T. and Ooi, A.
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Journal Title
Int J Clin Exp Pathol .
Volume: 6(7)
Pages: 1306-16
Peer Reviewed
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