唾液腺腫瘍における悪性化と癌進展機構の人体病理学的解明

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23590416
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 長尾 俊孝 東京医科大学, 医学部, 教授 (90276709)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大城 久 東京医科大学, 医学部, 講師 (60381513)
• Keywords: 唾液腺 / 癌 / 病理学 / 発癌機構 / 悪性化 / 遺伝子

Research Abstract

多形腺腫は、唾液腺腫瘍の中で最も発生頻度の高い良性腫瘍である。近年、この腫瘍では染色体相互転座が高率に起き、それによってPLAG1遺伝子の増幅をきたすことが報告され、注目を集めている。一方、臨床病理学的に多形腺腫の約6%に当たる症例が悪性化することが知られており、そのような症例を多形腺腫由来癌と呼ぶ。本研究では、多形腺腫の悪性化における発癌機序の解明を目的に、組織標本を用いた形態学的・免疫組織化学的・分子病理学的解析を行っている。まず、多形腺腫由来癌症例の標本を組織学的に検討した結果、悪性成分の組織型の頻度は、唾液腺導管癌が最も高く、その他、腺癌NOS、筋上皮癌、未分化癌の順であった。さらに、多形腺腫と癌腫との境界部分では、癌細胞が多形腺腫の導管構造部分を置換するようにして増殖していた。筋上皮マーカーを用いた免疫組織化学的検討によって、癌細胞で置換された多形腺腫内の導管構造部は、腫瘍性筋上皮細胞によって縁どられていることがわかった。これらの結果から、癌細胞は多形腺腫の導管上皮細胞から発生したであろうことが示唆された。また、免疫組織化学的に、悪性成分は有意にKi-67陽性率が高く、悪性成分にのみp53とHER2/neuがびまん性に陽性であった。つぎに、多形腺腫由来癌25症例からDNAを抽出し、H-, K-, N-ras遺伝子のcodon12, 13および61の点突然変異の有無を検索したが、いずれの症例においても異常を見出し得なかった。今後、幅広く免疫組織化学的な癌抑制遺伝子産物、癌遺伝子産物、細胞周期関連蛋白、増殖因子、細胞接着分子、およびホルモンレセプターの発現様式に加えて、ISH法を用いたPLAG1遺伝子発現やFISH法による染色体相互転座の検索も引き続き行う必要がある。本研究内容は唾液腺癌の診断や遺伝子治療の基礎的データとして必要不可欠なものになると考えられる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

唾液腺多形腺腫の悪性化における発癌機序の解明を目的に、多形腺腫由来癌組織標本を用いた病理学的解析を行った。組織学的に悪性成分は高悪性度癌（唾液腺導管癌、腺癌NOS、及び筋上皮癌など）であり、癌発生の早期では既存の多形腺腫の導管を癌細胞が置換しながら増殖していた。免疫組織化学的に、癌成分は細胞増殖能が高く、p53とHER2/neuが高率に陽性であった。遺伝子解析では、H-, K-, N-ras遺伝子の変異はなかったが、癌成分にのみp53遺伝子のLOHと点突然変異が認められた。これらの結果は、本研究の目的には遠く及ばず、今後は、目的達成に向けて、さらなる組織標本を用いた形態学的・免疫組織化学的・分子病理学的解析を行う必要がある。一方、唾液腺導管癌は一般的に高悪性度癌と考えられているが、それには大きく、de novo発生のものと多形腺腫を基盤にして発生するものとがある。後者はさらに腫瘍の浸潤の程度が予後に影響するなど、症例によって、生物学的態度が異なり、予後判定には病理組織所見のよみが重要であることがわかってきた。この側面からも臨床病理学的解析を行いたい。

Strategy for Future Research Activity

今後は、多形腺腫由来癌症例組織標本を用いた種々の癌抑制遺伝子産物、癌遺伝子産物、細胞周期関連蛋白、増殖因子、細胞接着分子、およびホルモンレセプターの発現様式、in situ hybridization法を用いたPLAG1遺伝子発現、およびFISH法による染色体相互転座やHER-2/neu遺伝子増幅の検索により、多形腺腫の多段階発癌機序の解明に多方面から迫る必要がある。さらには、de novo発生の唾液腺癌も上記と同様の検索を行い、多形腺腫を経て癌化したものとの比較検討を行うと共に、組織形態との関連性についても詳細な解析を加えていきたいと考えている。また、唾液腺導管癌に着目して、その予後因子となるマーカー検索と共に詳細な臨床病理学的解析を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

多形腺腫由来癌における癌抑制遺伝子産物、癌遺伝子産物、細胞周期関連蛋白、増殖因子、細胞接着分子、およびホルモンレセプターの発現を免疫組織化学的に検討し、良性部分と悪性部分との発現様式の差異について調べる。また、①In situ hybridization法やFISH法を用いて多形腺腫由来癌のPLAG1やHER-2/neu遺伝子の発現や染色体相互転座の検索を行う。② 症例標本から抽出したDNAを用いて、遺伝子変異（癌抑制遺伝子のLOHと点突然変異）とメチル化を検出する。③ 症例標本から抽出したmicroRNAを用いて、そのサンプル発現のプロファイリングを行う。などの遺伝子的解析を推進していく。

Research Products

• [Journal Article] EWS-WT1 chimeric protein in desmoplastic small round cell tumor is a potent transactivator of FGFR4. (2012)
  • Author(s): Saito T, Yokotsuka M, Motoi T, Iwasaki H, Nagao T, Ladanyi M, Yao T.
  • Journal Title: J Cancer Sci Ther Volume: 4 Pages: 335-340
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An intrapelvic extraintestinal gastrointestinal stromal tumor of undetermined origin: Diagnosis by prostate needle biopsy. (2012)
  • Author(s): Takahashi RH, Matsubayashi J, Yokotsuka M, Tachibana M, Kusama H, Nagao T.
  • Journal Title: Pathol Res Pract Volume: 15 Pages: 736-40
  • DOI: 10.1016/j.prp.2012.09.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Usefulness and limitations of unilateral adrenalectomy for ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia in a patient with poor glycemic control. (2012)
  • Author(s): Kobayashi T, Miwa T, Kan K, Takeda M, Sakai H, Kanazawa A, Tanaka A, Namiki K, Nagao T, Odawara M.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 51 Pages: 1709-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Results of carbon ion radiotherapy for head and neck cancer. (2012)
  • Author(s): Mizoe JE, Hasegawa A, Nagao T, et al.
  • Journal Title: Radiother Oncol Volume: 103 Pages: 32-7
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2011.12.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spontaneous rupture of autogenous saphenous vein graft in bypass surgery for peripheral arterial disease possibly associated with collagen disease. (2012)
  • Author(s): Komai H, Shigematsu H, Obitsu Y, Ogawa T, Nagao T.
  • Journal Title: Ann Vasc Surg Volume: 26 Pages: e9-1013.e12
  • DOI: 10.1016/j.avsg.2012.02.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of visceral pleural invasion on the survival of patients with non-small cell lung cancer. (2012)
  • Author(s): Kudo Y, Saji H, Shimada Y, Nomura M, Matsubayashi J, Nagao T, Kakihana M, Usuda J, Kajiwara N, Ohira T, Ikeda N.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 78 Pages: 153-60
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2012.08.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histochemistry of Salivary Glands. Immunohistochemical Analysis of Salivary Gland Tumors: Application for Surgical Pathology Practice. (2012)
  • Author(s): Nagao T, Sato E, Inoue R, Oshiro H, Takahashi RH, Nagai T, Yoshida M, Suzuki F, Obikane H, Yamashina M, Matsubayashi J.
  • Journal Title: Acta Histochem Cytochem Volume: 45 Pages: 269-82
  • DOI: 10.1267/ahc.12019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immune mediators in vitreous fluids from patients with vitreoretinal B cell lymphoma. (2012)
  • Author(s): Usui Y, Wakabayashi Y, Okunuki Y, Kimura K, Tajima K, Matsuda R, Ueda S, Ma J, Nagai T, Mori H, Kezuka T, Nagao T, Goto H.
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci Volume: 53 Pages: 5395-402
  • DOI: 10.1167/iovs.11-8719
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of paravertebral mediastinal chordoma without bone destruction. (2012)
  • Author(s): Matsubayashi J, Sato E, Nomura M, Kakihana M, Uchida O, Saji H, Park J, Akata S, Ikeda N, Nagao T, Ishida T.
  • Journal Title: Skeletal Radiol Volume: 41 Pages: 1641-4
  • DOI: 10.1007/s00256-012-1493-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Narrow-band imaging on screening of esophageal lesions using an ultrathin transnasal endoscopy. (2012)
  • Author(s): Kawai T, Takagi Y, Yamamoto K, Hayama Y, Fukuzawa M, Yagi K, Fukuzawa M, Kataoka M, Kawakami K, Itoi T, Moriyasu F, Matsubayashi J, Nagao T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 27 Pages: 34-9
  • DOI: 10.1111/j.1440-1746.2012.07068.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An intrapericardial foregut cyst: report of a thoracoscopically resected case. (2012)
  • Author(s): Kudo Y, Ichinose S, Kataba H, Usuda J, Kajiwara N, Ohira T, Nakamura N, Nagao T, Ikeda N.
  • Journal Title: Surg Today Volume: 42 Pages: 899-902
  • DOI: 10.1007/s00595-012-0166-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histological predictors for renal prognosis in diabetic nephropathy in type 2 diabetes patients with overt proteinuria. (2012)
  • Author(s): Okada T, Nagao T, Matsumoto H, Nagaoka Y, Wada T, Nakao T.
  • Journal Title: Nephrology Volume: 17 Pages: 68-75
  • DOI: 10.1111/j.1440-1797.2011.01525.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of effects of a novel endoscopically applied radiofrequency ablation biliary catheter using an ex-vivo pig liver. (2012)
  • Author(s): Itoi T, Isayama H, Sofuni A, Itokawa F, Tamura M, Watanabe Y, Moriyasu F, Kahaleh M, Habib N, Nagao T, Yokoyama T, Kasuya K, Kawakami H.
  • Journal Title: J Hepatobiliary Pancreat Sci Volume: 19 Pages: 543-7
  • DOI: 10.1007/s00534-011-0465-7
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 【Symposium, Invited】Myoepithelial tumors.
  • Author(s): Nagao T
  • Organizer: The 29th International Congress of the International Academy of Pathology.
  • Place of Presentation: Cape Town
  • Invited
• [Presentation] 【教育講演】病理組織・細胞診セミナー１ 唾液腺腫瘍．
  • Author(s): 長尾俊孝，稲垣敦史
  • Organizer: 第53回日本臨床細胞学会春期大会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Invited
• [Presentation] 【教育講演】唾液腺腫瘍の病理診断ポイント．
  • Author(s): 長尾俊孝
  • Organizer: 静岡県立静岡がんセンター 専門病理医養成研修会．
  • Place of Presentation: 静岡
  • Invited
• [Presentation] 大唾液腺癌の病理
  • Author(s): 長尾俊孝
  • Organizer: 日本頭頸部癌学会主催第3回教育セミナー
  • Place of Presentation: 松江
  • Invited
• [Presentation] 【教育講演】頭頸部領域におけるIgG4 関連疾患の病理．
  • Author(s): 長尾俊孝
  • Organizer: 第32回 日本画像医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 唾液腺腫瘍の病理 問題点と最近の話題 唾液腺腫瘍の分子病理学的解析とその臨床病理学的意義 粘表皮癌を中心に．
  • Author(s): 宮部 悟, 長尾 俊孝, 稲垣 宏
  • Organizer: 第101回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 唾液腺腫瘍の細胞診断とそのアプローチ 細胞像と組織像の対比による理解 唾液腺導管癌の細胞診断
  • Author(s): 吉田 真希, 三宅 真司, 長尾 俊孝
  • Organizer: 第53回日本臨床細胞学会春期大会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Invited
• [Presentation] 【講演】頭頸部領域におけるIgG4 関連疾患の病理．
  • Author(s): 長尾俊孝
  • Organizer: 東海医学会
  • Place of Presentation: 伊勢原
  • Invited
• [Presentation] 耳下腺に発生したhybrid carcinomaの一例．
  • Author(s): 沖村 明, 西上 隆之, 平野 博嗣, 佐伯 忠彦, 渡辺 太志, 大河内 喜久, 長尾 俊孝
  • Organizer: 第101回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 当科における唾液腺導管癌の検討
  • Author(s): 清水 顕, 伊藤 博之, 長尾 俊孝, 中村 一博, 塚原 清彰, 岡本 伊作, 勝部 泰彰
  • Organizer: 第36回日本頭頸部癌学会
  • Place of Presentation: 松江
• [Presentation] 多施設共同による唾液腺導管癌の後方視的観察研究 生存率および予後因子に関する検討
  • Author(s): 大塚 邦憲, 多田 雄一郎, 今西 順久, 花澤 豊行, 佐藤 雄一郎, 金澤 丈治, 福島 啓文, 清水 顕, 加納 里志, 矢島 陽子, 大上 研二, 長尾 俊孝
  • Organizer: 第36回日本頭頸部癌学会
  • Place of Presentation: 松江
• [Presentation] 多施設共同による唾液腺導管癌の後方視的観察研究 術前病理組織学的診断における検査法と診断率の現状
  • Author(s): 茶薗 英明, 多田 雄一郎, 今西 順久, 佐藤 雄一郎, 金澤 丈治, 福島 啓文, 清水 顕, 加納 里志, 矢島 陽子, 大上 研二, 大塚 邦憲, 花澤 豊行, 長尾 俊孝
  • Organizer: 第36回日本頭頸部癌学会
  • Place of Presentation: 松江
• [Presentation] 多施設共同による唾液腺導管癌の後方視的観察研究 免疫組織学的・分子病理学的検討
  • Author(s): 多田 雄一郎, 花澤 豊行, 今西 順久, 佐藤 雄一郎, 金澤 丈治, 福島 啓文, 清水 顕, 加納 里志, 矢島 陽子, 大上 研二, 長尾 俊孝
  • Organizer: 第36回日本頭頸部癌学会
  • Place of Presentation: 松江
• [Presentation] 再発転移唾液腺導管癌に対する抗HER2治療、抗アンドロゲン治療の経験
  • Author(s): 多田 雄一郎, 福島 啓文, 清水 顕, 矢島 陽子, 長村 義之, 鎌田 信悦, 長尾 俊孝
  • Organizer: 第57回日本唾液腺学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 唾液腺導管癌の生存率および予後因子に関する検討 多施設共同研究
  • Author(s): 大塚 邦憲, 今西 順久, 羽生 昇, 佐藤 陽一郎, 小川 郁, 多田 雄一郎, 長尾 俊孝
  • Organizer: 第57回日本唾液腺学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 正確な術前診断は唾液腺導管癌の予後を改善するか? 多施設共同研究
  • Author(s): 茶薗 英明, 花澤 豊行, 大上 研二, 酒井 昭博, 佐藤 雄一郎, 岡本 美孝, 長尾 俊孝
  • Organizer: 第57回日本唾液腺学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 唾液腺導管癌の免疫組織化学・分子病理学的検討 多施設共同研究
  • Author(s): 増淵 達夫, 多田 雄一郎, 長村 義之, 丸屋 信一郎, 佐藤 由紀子, 加納 里志, 長尾 俊孝
  • Organizer: 第57回日本唾液腺学会
  • Place of Presentation: 東京