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2011 Fiscal Year Research-status Report

C型肝炎ウイルスがB細胞を介して発揮する病原性のインパクト

Research Project

Project/Area Number 23590547
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

小原 恭子  鹿児島大学, 農学部, 教授 (20225478)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2014-03-31
KeywordsC型肝炎ウイルス / Bリンパ腫 / A20 / microRNA
Research Abstract

I-1.HCVのB細胞直接作用解析用の細胞株を樹立した。I-2. RzCD10Creマウス(全長HCVのB細胞発現マウス)において、HCVの発現によりTgマウス体内でのIgG産生量に有意な変化はなかった。また、ウェスタンブロット解析により抗体親和性の顕著な変化は認められなかった。メモリーB細胞をFACS解析でCD19+,CD27+の細胞の割合で算出したが、RzCD19Creマウスにおける有意な上昇はなかった。I-3. 生後半年以内のRzCD19Cre(HCV+),CD19Cre(HCV-)マウスのB細胞を分離してRNAを精製し、マウス全ゲノムのマイクロアレイ解析を行った。II-1. RzCD19CreマウスのBリンパ腫と、腫瘍を持たないRzCD19CreマウスのB細胞から RNAを精製し、同様にマイクロアレイ解析を行った。がん抑制因子A20については、水落博士(国立感染研)らと共同研究により解析しており、腫瘍細胞における発現低下が確認されている。さらに、Peveling-Oberhag博士(独)のグループはHCV関連Bリンパ腫患者におけるmicroRNAの解析を報告しているが、RzCD19CreマウスのBリンパ腫発症に関連するmicroRNAの解析の共同研究を開始した。II-2. Soluble IL-2Rα(sIL-2Rα)の発現を生後経時的に解析した結果、腫瘍を発生する前のRzCD19Creマウスには顕著な変化が見られなかった。III-1.本年度はまずB細胞増殖因子(BAFF)について解析をおこなった。生後一年以内ではRzCD19Creマウスで有意な差がないものの、生後2年の♀マウスでは有意な上昇が観察された。III-2. HCVをpoly(IC)で発現できるMxCreマウスでの肝癌の発症にはIL-6, TNFα産生が関連していた。Bリンパ腫発症との関連は解析中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

HCVのBリンパ球に対する直接作用の解析やBリンパ腫発症要因の同定に関する研究は、マイクロアレイ解析も含め、当初の研究計画通りに進行している。炎症等の外的因子とBリンパ腫誘導との関連についても、B細胞増殖因子との関連が新たに見いだされている。それらに加え、HCV誘導性Bリンパ腫発症におけるがん抑制因子A20の役割に関する共同研究を国立感染症研究所と開始した。Bリンパ腫におけるA20の発現抑制が観察され、今後の研究進展が興味深い。さらに、HCV感染患者においてその病態やBリンパ腫発症と関連するmicroRNAに関して長年研究を続けているドイツのJohann Wolfgang Goethe大学のグループとの共同研究を新たに開始した。これは、RzCD19CreマウスのBリンパ腫発症に関与するmicroRNAに関する研究であり、新たな知見が得られる事が期待される。以上の成果から、当初の予定以上に研究が進捗していると評価している。

Strategy for Future Research Activity

HCVゲノム中のBリンパ腫発症における責任遺伝子については、細胞株も併用して解析を進める。また、Ig産生量やメモリーB細胞に対してのHCVの作用には、これまでのところ有意な結果が得られていない。IgG産生とメモリーB細胞とBリンパ腫発症との関連はこれまでの解析では認められていない。また、sIL-2Rαの産生は腫瘍のないRzCD19Creマウスにおける有意な産生上昇は認められず、腫瘍発生の誘導に関連するというよりも腫瘍から結果的に産生されている可能性が考えられた。同様に制御性T細胞とBリンパ腫の発症との関連も今のところ認められていない。そこで、次年度以降は初年度で行った生後1年以内のマウス(♂並びに♀)B細胞においてHCVが誘導する宿主因子の修飾をマイクロアレイ解析の結果から解明していく。また、HCVによる宿主因子の修飾に性差があれば、それを明らかにする。さらに、同時に行ったBリンパ腫発症RzCD19Creマウス(♂並びに♀)の腫瘍と、腫瘍を持たない同年齢のRzCD19CreマウスのB細胞由来のRNAを比較解析したマイクロアレイの結果から、Bリンパ腫発症に関与するシグナル伝達経路の解析、また性差による違いの有無を明らかにする。これらに加え、共同研究を通じてがん抑制因子A20のHCV関連Bリンパ腫発症における役割とその詳細な機序を解明していく。B細胞でHCVによって発現修飾されるmicroRNAやBリンパ腫の発症に関連するmicroRNAについても、共同研究で解析を進める予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

1。物品費 100万円(マイクロアレイ解析の結果を検証するためのsiRNAやウェスタンブロッティングなど分子生物学用研究試薬や、チューブ、チップ等のプラスチック製品の購入に60万円を計上する。また、細胞培養用の培地やチューブ、チップ等のプラスチック製品の購入に40万円を計上する。)2。その他(マウスの飼育費に20万円を計上する。)

  • Research Products

    (28 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (15 results) Book (3 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Hepatitis C virus promotes expression of the 3β-hydroxysterol Δ24-reductase through Sp1.2012

    • Author(s)
      Saitou M, Kohara, M, Tsukiyama-Kohara K
    • Journal Title

      Journal of Medical Virology

      Volume: 84 Pages: 733-746

    • DOI

      10.1002/jmv.23250.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Translocase of outer mitochondrial membrane 70 induces interferon response and is impaired by hepatitis C virus NS3.2012

    • Author(s)
      Kasama Y, Saito M, Takano T, Nishimura T, Satoh M, Wang Z, Ali SN, Harada S, Kohara M, Tsukiyama-Kohara K.
    • Journal Title

      Virus Research

      Volume: 163 Pages: 405-409

    • DOI

      10.1016/j.virusres.2011.10.009

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatitis C virus-related lymphomagenesis in a mouse model.2011

    • Author(s)
      Tsukiyama-Kohara K, Sekiguchi S, Kasama Y, Salem NE, Machida K, Kohara M.
    • Journal Title

      ISRN Hematol

      Volume: 2011 Pages: 167501

    • DOI

      10.5402/2011/167501

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective translation of the measles virus nucleocapsid mRNA by la protein.2011

    • Author(s)
      Inoue Y, Sato H, Fujita K, Tsukiyama-Kohara K, Yoneda M, Kai C.
    • Journal Title

      Front Microbiol.

      Volume: 2 Pages: 173

    • DOI

      10.3389/fmicb.2011.00173

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Monoclonal antibody 2-152a suppresses hepatitis C virus infection through betaine/GABA transporter-1.2011

    • Author(s)
      Satoh M, Saito M, Takano T, Kasama Y, Nishimura T, Nishito Y, Hirata Y, Arai M, Sudoh M, Kai C, Kohara M, Tsukiyama-Kohara K.
    • Journal Title

      J Infect Dis.

      Volume: 204 Pages: 1172-1180

    • DOI

      10.1093/infdis/jir501

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Translocase of outer mitochondrial membrane 70 expression is induced by hepatitis C virus and is related to the apoptotic response.2011

    • Author(s)
      Takano T, Kohara M, Kasama Y, Nishimura T, Saito M, Kai C, Tsukiyama-Kohara K.
    • Journal Title

      Journal of Medical Virology

      Volume: 83 Pages: 801-809

    • DOI

      10.1002/jmv.22046.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Augmentation of DHCR24 expression by hepatitis C virus infection facilitates viral replication in hepatocytes.2011

    • Author(s)
      Takano T, Tsukiyama-Kohara K, Hayashi M, Hirata Y, Satoh M, Tokunaga Y, Tateno C, Hayashi Y, Hishima T, Funata N, Sudoh M, Kohara M.
    • Journal Title

      Journal of Hepatology

      Volume: 55 Pages: 512-521

    • DOI

      10.1016/j.jhep.2010.12.011

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Potential of a recombinant measles virus as expression vector of hepatitis C virus envelope proteins.2011

    • Author(s)
      Kasama Y, Satoh M, Saito M, Okada S, Kai C, and Tsukiyama-Kohara K
    • Journal Title

      World J. Vaccine

      Volume: 1 Pages: 98-103

    • DOI

      10.4236/wjv.2011.13010

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Inflammation and Cancer in Hepatitis C virus Infection2012

    • Author(s)
      Kyoko Kohara, Kiminori Kimura, Michinori Kohara
    • Organizer
      International symposium: Infection, immunity and cancer(招待講演)
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2012年1月17日
  • [Presentation] Persistent expression of the full genome of hepatitis C virus in B cells induces spontaneous development of B-cell lymphomas in mice.2011

    • Author(s)
      Kasama Y, Sekiguchi S, and Kohara M, Tsukiyama-Kohara K
    • Organizer
      The 18th international meeting on Hepatitis C virus and related viruses
    • Place of Presentation
      Seatle, USA
    • Year and Date
      September 8, 2011
  • [Presentation] Persistent expression of the full genome of hepatitis C virus in B cells induces spontaneous development of B-cell lymphomas in vivo.2011

    • Author(s)
      Kasama Y, Sekiguchi S, Saito M, Satoh M, Kuwahara K, Takeya M, Sakaguchi N, Kohara M, Tsukiyama-Kohara K.
    • Organizer
      International Union of Microbiological Societies
    • Place of Presentation
      Sapporo, Japan
    • Year and Date
      September 16, 2011
  • [Presentation] Application of DHCR24 for the diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC).2011

    • Author(s)
      Nagla ES, Nishimura T, Saito M, Kohara M, Harada S, El-Gohary A, and Tsukiyama-Kohara K.
    • Organizer
      International Union of Microbiological Societies
    • Place of Presentation
      Sapporo, Japan
    • Year and Date
      September 15, 2011
  • [Presentation] Overexpression of 3beta-Hydroxysterol delta24Reductase is induced by hepatitis C virus infection through oxidative stress mediated Sp1 activation.2011

    • Author(s)
      Saito M, Kohara M, and Tsukiyama-Kohara K.
    • Organizer
      International Union of Microbiological Societies
    • Place of Presentation
      Sapporo, Japan
    • Year and Date
      September 15, 2011
  • [Presentation] Augmentation of DHCR24 expression by hepatitis C virus infection facilitates viral replication in hepatocytes.2011

    • Author(s)
      Takano T, Tsukiyama-Kohara K, Hirata Y, Tokunaga Y, Tateno C, Sudoh M, and Kohara M.
    • Organizer
      The 18th international meeting on Hepatitis C virus and related viruses
    • Place of Presentation
      Seatle, USA
    • Year and Date
      September 11, 2011
  • [Presentation] Hepatitis C virus induces translocase of outer mitochondria membrane 70 which regulates apoptotic response.2011

    • Author(s)
      Takano T, Kasama Y, Kohara M, and Tsukiyama-Kohara K.
    • Organizer
      The 18th international meeting on Hepatitis C virus and related viruses
    • Place of Presentation
      Seatle, USA
    • Year and Date
      September 11, 2011
  • [Presentation] Spontaneous development of B-cell lymphomas by persistent expression of the full genome of hepatitis C virus in B cells in mice.2011

    • Author(s)
      Tsukiyama-Kohara K, Kasama Y and Kohara M.
    • Organizer
      "Recent Advances in pathogenic human viruses" in 2011 ASBMB Special symposia series.
    • Place of Presentation
      Guanzhou, China
    • Year and Date
      July26 2011
  • [Presentation] 新規C型肝癌マーカーDHCR24を利用した分子標的治療の開発2011

    • Author(s)
      齊藤誠、小原恭子
    • Organizer
      第48回日本ウイルス学会九州支部会
    • Place of Presentation
      北九州
    • Year and Date
      2011年8月16日
  • [Presentation] C型肝炎ウイルス誘発性リンパ腫発症モデルマウスの樹立と解析2011

    • Author(s)
      笠間 由里、関口敏、齊藤誠、佐藤正明、桑原一彦、阪口薫雄、竹屋元裕、日浅陽一、小原道法、小原恭子
    • Organizer
      第7回麒麟塾(招待講演)
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011年6月4日
  • [Presentation] Exploitation of molecular targeting therapy for hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma forcusing on DHCR24.2011

    • Author(s)
      Saito M, Tsukiyama-Kohara K.
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011年12月14日
  • [Presentation] French marine bark extract pycnogenol is a new candidate of Hepatitis C virus therapeutic material.2011

    • Author(s)
      Nishimura T,Kohara M,Kino Y,Tsukiyama-Kohara K.
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011年12月14日
  • [Presentation] Role of DHCR24 in hepatitis C virus replication in hepatocytes.2011

    • Author(s)
      Takano K, Kohara M, and Tsukiyama-Kohara K.
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年10月5日
  • [Presentation] Recombinant vaccinia virus encoding hepatitis C virus nonstructuralprotein cures chronic hepatitis in mouse model.2011

    • Author(s)
      Kohara M, Kimura K, Tsukiyama-Kohara K.
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年10月5日
  • [Presentation] Molecular target therapy for hepatitic C virus-related hepatocellular carcinoma with cell-surface expression of DHCR242011

    • Author(s)
      Saito M, Tsukiyama-Kohara K
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年10月4日
  • [Book] HCVの病原性発現に関与するウイルス因子とその機能2011

    • Author(s)
      小原恭子、棟方翼、小原道法
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      日本臨床
  • [Book] C型肝炎ウイルスによる免疫攪乱と炎症発がん2011

    • Author(s)
      小原道法、小原恭子
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      Bio Clinica
  • [Book] 肝臓2011

    • Author(s)
      小原恭子、小原道法
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      「疾患モデルマウス:表現型解析指南(中山書店)」
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.vet.kagoshima-u.ac.jp/kadai/V-douei/douei/index.php

  • [Patent(Industrial Property Rights)] C型肝炎の予防、治療又は改善用組成物2011

    • Inventor(s)
      小原恭子、松森昭、西村知裕、小原道法
    • Industrial Property Rights Holder
      熊本大学、松森昭、化学及血清療法研究所、東京都医学研究機構
    • Industrial Property Number
      特許: 2011-125440
    • Filing Date
      2011年06月03日

URL: 

Published: 2013-07-10  

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