消化管上皮のＤＮＡ傷害におけるＴＷＥＡＫの意義解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23590955
• Research Institution: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• Principal Investigator: 土肥 多惠子 独立行政法人国立国際医療研究センター, 消化器疾患研究部, 部長 (60250221)
• Keywords: 消化管炎症 / TNFSF / レトロトランスポジション

Research Abstract

平成25年度は、Fn14 遺伝子欠損マウスを用いて、放射線照射による粘膜傷害実験の他に、抗癌剤の投与を行いその感受性を調べた。まず、野生型マウスを用いてDNAアルキル化剤、代謝拮抗剤など機序の異なる抗癌剤を投与し、消化管粘膜傷害を誘導する条件を検討した。その結果、投与後2日から3日で、空腸全体で絨毛の顕著な短縮と減少が認められることがわかった。Fn14 遺伝子欠損マウスで同様にDNAアルキル化剤の投与を行うと空腸絨毛の変化をほとんど認められず、野生型マウスに比較して強い耐性を示した。一方、代謝拮抗剤に対しては野生型マウスと同様の空腸組織傷害が認められた。投与後の細胞回転を調べるため、Ki67陽性上皮細胞数を免疫組織染色によって調べたところ、DNAアルキル化剤投与後2日目では野生型、Fn14遺伝子欠損マウスのいずれにおいても正常組織とほぼ同数のKi67陽性上皮細胞が認められた。しかし、投与後3日では、野生型のマウスでKi67陽性上皮細胞が粘膜傷害とともに著しく減少していたのに対して、Fn14遺伝子欠損マウスでは正常組織に匹敵する数が保たれていた。またTUNEL染色により、アポトーシス細胞を検出したところ、野生型マウスでは絨毛基部に多くのアポトーシス細胞が出現していたがFn14遺伝子欠損マウスではアポトーシス細胞の顕著な増加は認めなかった。代謝拮抗剤投与では、野生型・Fn14遺伝子欠損マウスのいずれにおいてもKi67陽性細胞の減少、アポトーシス細胞の増加を認めた。以上の結果より、DNA傷害による細胞死シグナル経路は、Fn14に強く依存していることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Dysbiosis of Salivary Microbiota in Inflammatory Bowel Disease and Its Association With Oral Immunological Biomarkers (2014)
  • Author(s): Said HS, Suda W, Nakagome S, Chinen H, Oshima K. Kim S. Kimura R, Iraha A, Ishida H, Fujita J, Mano S, Morita H, Dohi T, Oota H, Hattori M
  • Journal Title: DNA Research Volume: 21 Pages: 15-25
  • DOI: 10.1093/dnares/dst037
• [Journal Article] Enhancement of leptin receptor signaling by SOCS3 deficiency induces development of gastric tumors in mice (2014)
  • Author(s): Inagaki-Ohara K, Mayuzumi H, Kato S, Minokoshi Y, Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T, Matsuzaki G, Yoshimura A
  • Journal Title: Oncogene Volume: 33 Pages: 74-84
  • DOI: 10.1038/onc.2012.540
• [Journal Article] Viral protein R of human immunodeficiency virus type-1 induces retrotransposition of long interspersed element-1 (2013)
  • Author(s): Iijima K. Okudaira N, Tamura M, Doi A, Saito Y, Shimura M, Goto M, Matsunaga A, Kawamura YI, Otsubo T, Dohi T, Hoshino S, Kano S, Hagiwara S, Tanuma J, Gatanaga H, Baba M, Iguchi T, Yanagita M, Oka S, Okamura T, Ishizaka Y
  • Journal Title: Retrovirology Volume: 10 Pages: 83
  • DOI: 10.1186/1742-4690-10-83
• [Journal Article] TWEAK/Fn14 pathway promotes a T helper 2-type chronic colitis with fibrosis in mice (2013)
  • Author(s): Son A, Oshio T, Kawamura YI, Hagiwara T, Yamazaki M, Inagaki-Ohara K, Okada T, Wu P, Iseki M, Takaki S, Burkly LC, Dohi T
  • Journal Title: Mucosal Immunology Volume: 6 Pages: 1131-1142
  • DOI: 10.1038/mi.2013.10
• [Journal Article] Oral treatment with a novel small molecule alpha 4 integrin antagonist, AJM300, prevents the development of experimental colitis in mice (2013)
  • Author(s): Sugiura T, Kageyama S, Andou A, Miyazawa T, Ejima C, Nakayama A, Dohi T, Eda H
  • Journal Title: J Crohns Colitis Volume: 7 Pages: e533-42
  • DOI: 10.1016/j.crohns.2013.03.014
• [Journal Article] マイクロバイオームと絶食-再摂食における消化管上皮細胞応答/ マイクロバイオームと疾患 (2013)
  • Author(s): 岡田俊彦、土肥多惠子
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 246(3) Pages: 1084-1088
  • URL: http://www.ishiyaku.co.jp/magazines/ayumi/AyumiArticleDetail.aspx?BC=924613&AC=13168
• [Journal Article] Microbiota-derived lactate accelerates colon epithelial cell turnover in starvation-refed mice (2013)
  • Author(s): T. Okada, S. Fukuda, K. Hase, S. Nishiumi, Y. Izumi, M. Yoshida, T. Hagiwara, R. Kawashima, M. Yamazaki, T. Oshio, T. Otsubo, K. Inagaki-Ohara, K. Kakimoto, K. Higuchi, Y. I. Kawamura, H. Ohno and T. Dohi
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 4 Pages: 1654
  • DOI: 10.1038/ncomms2668
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IBD実験腸炎の病理を知る (2013)
  • Author(s): 土肥多惠子
  • Journal Title: IBD research Volume: 7 Pages: 176-181
• [Presentation] Involvement of L1 retrotransposition in murine experimental colitis-cancer model.
  • Author(s): Otusbo T, Kawamura YI, Ishizaka Y, Dohi T
  • Organizer: DDW2013
  • Place of Presentation: Orlando
• [Presentation] TWEAK/Fn14 pathway promotes chronic colitis and fibrosis mediated by IL-13-TSLP axis.
  • Author(s): Dohi T, Kawamura YI, Kawashima R, Son A, Oshio T, Wu P, Burkly LC.
  • Organizer: Immunology 2013
  • Place of Presentation: Honolulu
• [Presentation] 消化管炎症の重症化・慢性化機構を担う因子
  • Author(s): 土肥多惠子
  • Organizer: 第50回日本消化器免疫学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] Cell type-specific, genome-wide epigenetic analysis for lamina propria cells isolated from the colon with ulcerative colitis.
  • Author(s): Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] バレット食道および食道腺癌におけるDNAメチル化異常
  • Author(s): 萩原 輝記、秋山 純一、三宅 大、大坪 武史、櫻井 俊之、清水 利夫、土肥 多惠子、河村 由紀
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Remarks] 消化器疾患研究部、研究内容
  • URL: http://www.rincgm.jp/individual/hep02/yan_jiu_nei_rong.html