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2012 Fiscal Year Research-status Report

遺伝性筋疾患の病態へのmRNA異常の関与について

Research Project

Project/Area Number 23591245
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

高橋 正紀  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20359847)

Keywords筋疾患 / ナトリウムチャネル / mRNA / スプライシング / シミュレーション / 不整脈 / 国際情報交換 / フランス
Research Abstract

本年度も引き続き、遺伝性骨格筋疾患、特に骨格筋チャネル異常症および筋強直性ジストロフィーについて研究を行った。
骨格筋チャネル病が疑われるものの変異が同定されていない検体について、イントロン領域の変異によるスプライシング異常の観点から検討したが、疾患との関連性については明らかにできなかった。しかしながら、次世代シークエンサによる網羅的解析により、骨格筋チャネル病の原因としてはこれまで知られていなかった、イオンチャネルの遺伝子に変異を同定した。さらにそのチャネル機能についてアフリカツメガエル卵母細胞発現系で検討している(名古屋大 大野欽司教授、大阪大 岡村康司教授との共同研究)。
筋強直性ジストロフィーについては、昨年度までに見出した心筋型Naチャネルのスプライシング変異チャネルについては、培養細胞に発現させたチャネルを用い、パッチクランプ法による機能解析を終えた。この計測結果を用い、心伝導系のシミュレーション研究を行い、心臓伝導障害に関与することが示された(生理学研究所 井本敬二教授、滋賀医科大学循環器内科 伊藤英樹博士などとの共同研究)。いっぽう、このmRNAスプライシング異常の分子機序については、MBNLが関与する可能性が示唆された(フランスIGBMC、Charlet-Berguerand博士との共同研究)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初計画の3年間の予定の大半を、2年目の平成24年度に終えることができ、予定以上の研究の進展が得られた。また、新たな骨格筋チャネル病の原因と思われる遺伝子変異が同定されるという、想定外の成果も得られたことは特筆できる。

Strategy for Future Research Activity

本年度骨格筋チャネル病の原因としてはこれまで知られていなかった、イオンチャネルの遺伝子に変異を同定した。次年度はそのチャネルについてアフリカツメガエル卵母細胞発現系での機能解析を終了させる。
筋強直性ジストロフィーの心筋型Naチャネルのスプライシング異常については、引き続き、東京大学石浦教授や理化学研究所の紀博士、フランスIGBMCのCharlet-Berguerand博士などと共同研究を行い、分子機序を解明する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

平成23年度からパッチクランプデータ収集用のAD/DAコンバーターおよびコンピューターが経年変化のため動作不良が時々生じている。平成24年度は、コンピューターが動作不能となったものの研究室内の代替で何とか対応した。しかしながら、25年度中にAD/DAコンバーターの買い替えが必要になる可能性が高い。そのため本年度も本研究費からの消耗品の支出を極力控えることとした。次年度AD/DAコンバーターが動作不能になる様であれば購入し、研究継続に支障が出ないようにする予定である。その他、分子遺伝・生物学的実験に関わる消耗品、人件費、情報収集・成果発表のための旅費を中心に使用する。

  • Research Products

    (14 results)

All 2013 2012

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] 骨格筋型塩化物イオンチャネル遺伝子(CLCN1)の複合ヘテロ接合体変異で重症化したThomsen病2013

    • Author(s)
      佐々木良元、高橋正紀、穀内洋介、平山正昭、衣斐 達、冨本秀和、望月秀樹、佐橋 功
    • Journal Title

      臨床神経学

      Volume: 53 Pages: 316-319

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 核スプライシング障害とトリプレットリピート病2013

    • Author(s)
      中森雅之 高橋正紀
    • Journal Title

      脳21

      Volume: 16 Pages: 印刷中

  • [Journal Article] 骨格筋チャネル病の最新知見 ― ミオトニー症候群と周期性四肢麻痺を中心に2013

    • Author(s)
      久保田智哉 高橋正紀
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

  • [Journal Article] A sodium channel myotonia due to a novel SCN4A mutation accompanied by acquired autoimmune myasthenia gravis.2012

    • Author(s)
      Kokunai Y, Goto K, Kubota T, Fukuoka T, Sakoda S, Ibi T, Doyu M, Mochizuki H, Sahashi K, Takahashi MP.
    • Journal Title

      Neurosci Lett.

      Volume: 519 Pages: 67-72

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2012.05.023. Epub 2012 May 14.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Muscleblind-like 2 mediated alternative splicing in the developing brain and dysregulation in myotonic dystrophy.2012

    • Author(s)
      Charizanis K, Lee K-Y, Batra R, 中略 Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Gomes-Pereira M, Gourdon G, Sakai N, Nishino S, Ares Jr M, Darnell RB, Swanson M.
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: 75 Pages: 467-450

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2012.05.029.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Frontiers of Neurogenetics and Neuroscience: Myotonic Dystrophy and RNA Stories 筋強直性ジストロフィー―RNA 病としての病態から将来の治療へ向けて2012

    • Author(s)
      高橋正紀
    • Journal Title

      臨床神経学

      Volume: 52 Pages: 1393-1396

    • DOI

      10.5692/clinicalneurol.52.1393

  • [Presentation] RNA mis-splicing in myotonic disorders.2012

    • Author(s)
      Takahashi MP
    • Organizer
      The 9th Japanese-French Symposium for ‘muscular dystrophy’
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120907-20120907
    • Invited
  • [Presentation] Impact of unstable microsatellites on brain development, function and disease.2012

    • Author(s)
      Charizanis K, Lee K-Y, 中略 Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Gomes-Pereira M, Gourdon G, Sakai N, Nishino S, Foster TC, Ares Jr M, Darnell RB and Swanson,MS.
    • Organizer
      7th International Conference on Unstable Microsatellites & Human Disease
    • Place of Presentation
      フランス ストラスブール
    • Year and Date
      20120609-20120614
  • [Presentation] SCN5A splicing alteration in heart of myotonic dystrophy patients.2012

    • Author(s)
      Freyermuth F, Thibault C, Alunni V, Auboeuf D, Zimmer T, Takahashi M, Charlet-Berguerand N.
    • Organizer
      7th International Conference on Unstable Microsatellites & Human Disease
    • Place of Presentation
      フランス ストラスブール
    • Year and Date
      20120609-20120614
  • [Presentation] 家族性低カリウム性周期性四肢麻痺2型の1例2012

    • Author(s)
      高谷将悟,森田ゆかり,大崎康史,土居義典,瀬尾宏美,穀内洋介,高橋正紀
    • Organizer
      第106回日本内科学会四国地方会
    • Place of Presentation
      出雲市
    • Year and Date
      20120602-20120602
  • [Presentation] Myotonic Dystrophy Overview and the pathomechanism as an mRNA disease.2012

    • Author(s)
      Takahashi MP
    • Organizer
      第53回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120523-20120525
    • Invited
  • [Presentation] 筋強直性ジストロフィーにおける心筋型Naチャネルのスプライシング異常と心伝導障害2012

    • Author(s)
      穀内 洋介, 紀 嘉浩, Li Moyi, 伊藤 英樹, 中森 雅之, 木村 卓, 松村 剛, 藤村 晴俊, 貫名 信行, 堀江 稔, 井本 敬二, 石浦 章一, Maurice Swanson, 佐古田 三郎, 高橋 正紀, 望月 秀樹
    • Organizer
      第53回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120523-20120525
  • [Presentation] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常およびその分子機序の解明2012

    • Author(s)
      末永 浩一, 木村 卓, Kuang-Yung Lee, 中森 雅之, 高橋 正紀, 藤村 晴俊, 陣内 研二, 久保 秀司, 玉置(橋本) 知子, Manuel Ares, Maurice Swanson, 芳川 浩男
    • Organizer
      第53回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120523-20120525
  • [Presentation] 骨格筋型塩化物イオンチャネル遺伝子(CLCN1)の複合ヘテロ接合体変異で重症化したトムゼン病2012

    • Author(s)
      佐々木良元,高橋正紀,穀内洋介,平山正昭,衣斐 達,佐橋 功,冨本秀和
    • Organizer
      第53回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120523-20120525

URL: 

Published: 2014-07-24  

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