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2013 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝性筋疾患の病態へのmRNA異常の関与について

Research Project

Project/Area Number 23591245
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

高橋 正紀  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20359847)

Keywords筋疾患 / ナトリウムチャネル / mRNA / スプライシング / シミュレーション / 不整脈 / 国際情報交換 / フランス
Research Abstract

遺伝性骨格筋疾患、なかでも周期性四肢麻痺や非ジストロフィー性ミオトニー症候群といったチャネル異常症および筋強直性ジストロフィーのmRNAを中心とする病態について研究を行った。イントロン領域の変異がスプライシング異常を引き起こし、ミオトニー症候群を呈した1例を同定したことから、変異が同定されていない他の検体について、イントロン領域の変異によるRNA異常を検討したが、疾患との関連性が疑われる変異は認めなかった。
いっぽうで、次世代シークエンサによる網羅的解析により、周期性四肢麻痺の原因としてこれまで知られていなかったGタンパク共役型内向き整流性カリウムチャネル遺伝子(Kir3.4)をコードするKCNJ5遺伝子に変異を1例で同定した。チャネル機能についてアフリカツメガエル卵母細胞発現系で検討したところ、周期性四肢麻痺の原因として既知の内向き整流性カリウムチャネル(Kir2.1)に対する電流抑制作用が認められたことから、心臓、骨格筋における病態が解明された。また、この結果は骨格筋における生理的機能が不明であったKir3.xファミリーについて、内向き整流性カリウム電流の量的調節というあらたな生理作用を示唆しており重要な発見である。
筋強直性ジストロフィーについては、突然死の原因ともなる生命予後に重要な心臓における、RNA異常を中心とする病態を検討した。まず、心筋型NaチャネルのmRNAスプライシング異常を見出したため、変異チャネルを培養細胞に発現させパッチクランプ法による機能解析を行ったところ、機能喪失型の変化であった。この計測結果を用い、心筋細胞興奮性のシミュレーション研究を行い、心臓伝導障害に関与することを示した。

  • Research Products

    (15 results)

All 2014 2013

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (10 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] A Kir3.4 mutation causes Andersen–Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1.2014

    • Author(s)
      Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, Yoshinaga M, Osaki Y, Nakamori M, Itoh H, Sato T, Kubota T, Kadota K, Shindo K, Mochizuki H, Shimizu W, Horie M, Okamura Y, Ohno K, Takahashi MP
    • Journal Title

      Neurology

      Volume: 82 Pages: 1058-64

    • DOI

      10.1212/WNL.0000000000000239

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 筋強直性ジストロフィーにおける筋強直、心臓伝導障害とイオンチャネル異常2014

    • Author(s)
      久保田智哉、中森雅之、高橋正紀
    • Journal Title

      臨床病理

      Volume: 62 Pages: 246-254

  • [Journal Article] Manumycin A corrects aberrant splicing of Clcn1 in myotonic dystrophy type 1 (DM1) mice.2013

    • Author(s)
      Oana K, Oma Y, Suo S, Takahashi MP, Nishino I, Takeda S, Ishiura S.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 3 Pages: 2142

    • DOI

      10.1038/srep02142

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ultrasound-enhanced delivery of Morpholino with Bubble liposomes ameliorates the myotonia of myotonic dystrophy model mice.2013

    • Author(s)
      Koebis M, Kiyatake T, Yamaura H, Nagano K, Higashihara M, Sonoo M, Hayashi Y, Negishi Y, Endo-Takahashi Y, Yanagihara D, Matsuda R, Takahashi MP, Nishino I, Ishiura S.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 3 Pages: 2242

    • DOI

      10.1038/srep02242.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] エクソーム解析によるAndersen-Tawil 症候群の新規原因遺伝子同定と変異チャネル機能の電気生理学的解析2013

    • Author(s)
      高橋 正紀、穀内 洋介、中田 智彦、坂田 宗平、中森 雅之、木村 紘美、伊藤 英樹、古田 充、久保田 智哉、進藤 克郎、堀江 稔、岡村 康司、望月 秀樹、大野 欽司
    • Organizer
      日本人類遺伝学会 第58回大会
    • Place of Presentation
      仙台 宮城
    • Year and Date
      20131123-20131123
  • [Presentation] トリプレットリピート病におけるリピート長伸長機構の解明と制御2013

    • Author(s)
      中森 雅之、Charles Thornton、高橋 正紀、望月 秀樹
    • Organizer
      日本人類遺伝学会 第58回大会
    • Place of Presentation
      仙台 宮城
    • Year and Date
      20131121-20131121
  • [Presentation] Phenotype-genotype correlation in congenital myotonic dystrophy.2013

    • Author(s)
      Nakamori M, Hamanaka K, Furuta M, Mochizuki H, Hayashi Y, Nishino I, Takahashi MP.
    • Organizer
      9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
    • Place of Presentation
      Donostia San Sebastian, Spain
    • Year and Date
      20131017-20131017
  • [Presentation] Altered splicing of cardiac sodium channel might be responsible for cardiac conduction defects in myotonic dystrophy.2013

    • Author(s)
      Kokunai Y, Itoh H, Kino Y, Li M, Nakamori M, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Nukina N, Mochizuki H, Sakoda S, Horie M, Ishiura S, Imoto K, Swanson MS, Charlet Berguerand N, Takahashi MP.
    • Organizer
      9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
    • Place of Presentation
      Donostia San Sebastian, Spain
    • Year and Date
      20131017-20131017
  • [Presentation] The distribution of splicing defects in the myotonic dystrophy type 1 brain.2013

    • Author(s)
      Takashi Kimura, Koichi Suenaga, Masayuki Nakamori, Tsuyoshi Matsumura, Masanori Takahashi, Harutoshi Fujimura, Kenji Jinnai, Hiroo Yoshikawa.
    • Organizer
      9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
    • Place of Presentation
      Donostia San Sebastian, Spain
    • Year and Date
      20131017-20131017
  • [Presentation] Exome sequencing analysis reveals a mutation of Kir3.4 in a patient with Andersen–Tawil syndrome.2013

    • Author(s)
      Kokunai Y, Nakamori M, Kubota T, Mochizuki H, Takahashi MP, Nakata T, Ohno K, Sakata S, Okamura Y, Kimura H, Itoh H, Horie M, Osaki Y, Shindo K.
    • Organizer
      18th International Congress of The World Muscle Society
    • Place of Presentation
      Asilomar, CA USA
    • Year and Date
      20131003-20131003
  • [Presentation] トリプレットリピート病におけるリピート長の制御.2013

    • Author(s)
      中森 雅之、Charles Thornton、高橋 正紀、望月 秀樹
    • Organizer
      第54回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム 東京
    • Year and Date
      20130530-20130530
  • [Presentation] 不整脈を伴う低カリウム性周期性四肢麻痺の新規原因遺伝子同定とチャネル機能解析.2013

    • Author(s)
      高橋 正紀、穀内 洋介、中田 智彦、坂田 宗平、大崎 裕亮、中森 雅之、木村 紘美、伊藤 英樹、久保田 智哉、進藤 克郎、望月 秀樹、堀江 稔、岡村 康司、大野 欽司
    • Organizer
      第54回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム 東京
    • Year and Date
      20130530-20130530
  • [Presentation] Naチャネルのスプライシング異常が筋強直性ジストロフィーの心臓伝導障害に関与する.2013

    • Author(s)
      穀内洋介、紀 嘉浩、Moy Li、伊藤 英樹、中森 雅之、木村 卓、松村 剛、藤村 晴俊、貫名 信行、堀江 稔、石浦 章一、Maurice Swanson、望月 秀樹、佐古田 三郎、井本 敬二、Nicolas Charlet-Berguerand、高橋 正紀
    • Organizer
      第54回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム 東京
    • Year and Date
      20130529-20130529
  • [Presentation] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常の局在性の検討.2013

    • Author(s)
      末永 浩一、木村 卓、中森 雅之、高橋 正紀、松村 剛、藤村 晴俊、陣内 研二、芳川 浩男
    • Organizer
      第54回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム 東京
    • Year and Date
      20130529-20130529
  • [Book] 筋疾患診療ハンドブック 筋強直性ジストロフィー2013

    • Author(s)
      中森雅之、高橋正紀
    • Total Pages
      206
    • Publisher
      中外医学社

URL: 

Published: 2015-05-28  

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