ＡＬＳにおけるＯｐｔｉｎｅｕｒｉｎの神経細胞毒性に関する分子メカニズムの解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591246
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 森野 豊之 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (10397953)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川上 秀史 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)
• Keywords: 神経分子病態学

Research Abstract

われわれは遺伝性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子として全く新規のOptineurin (OPTN)を同定した．この分子は炎症や細胞内輸送，オートファジーなど様々な分子メカニズムに関与している．本研究では，この遺伝子異常を持つ病態モデルマウスとそれに由来する培養細胞を用いて，将来的には治療法の開発にも繋がるような細胞内分子機能を明らかにすることを目的とする．
昨年度までにOPTNノックアウトマウス及び変異マウスを作製し，それから得られた線維芽細胞を不死化することによってOPTNの細胞内機能を明らかにするためのシステムを構築したほか，ノックアウトマウスの戻し交配と変異マウスの遺伝的純化を進めるとともに，個体数の確保と行動学的および病理学的評価のための準備を行った．
当該年度はOPTNノックアウトマウスの個体数が十分に確保できたため，個体レベルでの行動学的・病理学的評価を統計学的に解析した．また，表現型をより明確にするとともに更なる病態メカニズムを解析するため，ヒト変異型SODトランスジェニックマウスと交配させて病態がどのように修飾されるのかを検討した．さらに，前述したようにOPTNは炎症にも関与する分子であるため全身性の炎症反応が病態を促進させる可能性を考え，LPSによって刺激を加えることにより病態を促進させることも試みた．培養細胞を用いた検討では，OPTNとオートファジーやストレスグラニュール，細胞内輸送などとの関連について解析を行った．
これらの研究の結果，モデルマウスにおいてOPTNの機能欠失が神経細胞死を引き起こすことなどが明らかとなり，ALSの病態形成におけるOPTNの役割の一部を解明することができた．本研究成果は学会及び論文にて発表する予定である．

Research Products

• [Journal Article] Exome sequencing reveals a novel ANO10 mutation in a Japanese patient with autosomal recessive spinocerebellar ataxia. (2014)
  • Author(s): Maruyama H, Morino H, Miyamoto R, Murakami N, Hamano T, Kawakami H
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 85 Pages: 296-297
  • DOI: 10.1111/cge.12140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DYT6 in Japan-genetic screening and clinical characteristics of the patients. (2014)
  • Author(s): Miyamoto R, Koizumi H, Morino H, Kawarai T, Maruyama H, Mukai Y, Miyashiro A, Sako W, Izumi Y, Kawakami H, Kaji R
  • Journal Title: Mov Disord Volume: 29 Pages: 278-280
  • DOI: 10.1002/mds.25745
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing reveals a novel MRE11 mutation in a patient with progressive myoclonic ataxia. (2014)
  • Author(s): Miyamoto R, Morino H, Yoshizawa A, Miyazaki Y, Maruyama H, Murakami N, Fukada K, Izumi Y, Matsuura S, Kaji R, Kawakami H
  • Journal Title: J Neurol Sci Volume: 337 Pages: 219-223
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.11.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing reveals a novel TTC19 mutation in an autosomal recessive spinocerebellar ataxia patient. (2014)
  • Author(s): Morino H, Miyamoto R, Ohnishi S, Maruyama H, Kawakami H
  • Journal Title: BMC Neurol Volume: 14 Pages: 5
  • DOI: 10.1186/1471-2377-14-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detecting gene mutations in Japanese Alzheimer's patients by semiconductor sequencing. (2014)
  • Author(s): Yagi R, Miyamoto R, Morino H, Izumi Y, Kuramochi M, Kurashige T, Maruyama H, Mizuno N, Kurihara H, Kawakami H
  • Journal Title: Neurobiol Aging Volume: 35 Pages: 1780.e1-5
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cerebellar ataxia with SYNE1 mutation accompanying motor neuron disease. (2013)
  • Author(s): Izumi Y, Miyamoto R, Morino H, Yoshizawa A, Nishinaka K, Udaka F, Kameyama M, Maruyama H, Kawakami H
  • Journal Title: Neurology Volume: 80 Pages: 600-601
  • DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182815529
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oromandibular dystonia associated with SCA36. (2013)
  • Author(s): Miyashiro A, Sugihara K, Kawarai T, Miyamoto R, Izumi Y, Morino H, Maruyama H, Orlacchio A, Kawakami H, Kaji R
  • Journal Title: Mov Disord Volume: 28 Pages: 558-559
  • DOI: 10.1002/mds.25304
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Convenient diagnosis of spinal and bulbar muscular atrophy using a microchip electrophoresis system. (2013)
  • Author(s): Maruyama H, Morino H, Izumi Y, Noda K, Kawakami H
  • Journal Title: Am J Neurodegener Dis Volume: 2 Pages: 35-39
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Perrault症候群の新規原因遺伝子 (2013)
  • Author(s): 森野豊之，宮本亮介，丸山博文，川上秀史
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Presentation] Novel C10orf2 mutations cause Perrault syndrome (2013)
  • Author(s): Kawakami H，Morino H，Miyamoto R，Maruyama H
  • Organizer: American Society of Human Genetics 63rd Annual Meeting
  • Place of Presentation: Boston (USA)
  • Year and Date: 20131022-20131026
• [Presentation] 脊髄小脳失調症36型の臨床的特徴および日本人失調症患者2121人の病型別検討 (2013)
  • Author(s): 杉原勝宣,丸山博文,宮本亮介,森野豊之,上野弘貴,松本昌泰,北口浩史,雪竹基弘,東靖人,西中和人,織田雅也,和泉唯信,川上秀史
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-06-01
• [Presentation] VCP変異を認めたMND+IBMの臨床像と家族性ALSにおけるVCP変異の頻度 (2013)
  • Author(s): 鎌田正紀,池田和代,久米広大,浦井由光,出口一志,峠哲男,宮本亮介,杉原勝宣,森野豊之,丸山博文,川上秀史
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-05-31
• [Presentation] Perrault症候群の新規原因遺伝子 (2013)
  • Author(s): 森野豊之,宮本亮介,丸山博文,川上秀史
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-05-31
• [Presentation] 次世代シーケンサーで確認したSYNE1変異による脊髄小脳変性症の臨床像 (2013)
  • Author(s): 和泉唯信,宮本亮介,森野豊之,吉澤明生,西中和人,宇高不可思,亀山正邦,丸山博文,川上秀史
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-05-31
• [Remarks] 原爆放射線医科学研究所 分子疫学研究分野
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/epidem/index.html