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2013 Fiscal Year Annual Research Report

新規病態スペクトラムALS/FTLD-Uにおける分子病態の解明

Research Project

Project/Area Number 23591254
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

伊東 大介  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80286450)

Keywords筋萎縮性側策硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / TDP-43 / FUS / optineurin / ubiquilin
Research Abstract

本年度の実績
筋萎縮性側策硬化症の神経変性分子機構を解明: 近年新たなALS原因遺伝子optineurin (OPNL)、ubiquilin (UBQLN)2、C9orf72非翻訳領域6塩基反復配列の異常伸長が次々と同定されたが、その分子メカニズムは不明である. OPNLとUBQLN2はいずれも蛋白分解機構に関与することが知られており、我々の本年度研究成果では、両分子がRab11陽性endosomal vesicleに共局在し、OPNLとUBQLN2のALS関連変異は、いずれもこのvesicleに障害を引き起こすことを観察している. さらに、このvesicleは、ubiquitin、p62、ULK1陽性でありendosomal trafficとautophagy をつなぐ蛋白品質管理に関連した新規の細胞内メカニズムである可能性が示唆された. 一方、もうひとつの原因遺伝子C9orf72非翻訳領域6塩基反復配列から翻訳されるDRPが細胞内異常封入体を形成し、やはり蛋白品質管理機構に影響を及ぼす可能性を見出している. 今後はRNA品質管理機構の障害とのクロストークを検討したい。
ALSモデルマウスの樹立と新規の治療戦略の確立: 変異型FUS Tgマウス(△C-FUS)一ラインの樹立を達成した。20週齢の時点では体重減少、振戦、歩行障害、abnormal limb reflexなど明らかな運動障害が出現し、今後病理学的解析を進めたい。

  • Research Products

    (6 results)

All 2014 2013

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Evidence of TRK-Fused Gene (TFG1) function in the ubiquitin-proteasome system.2014

    • Author(s)
      Yagi T, Ito D, Suzuki N.
    • Journal Title

      Neurobiology Disease

      Volume: 66 Pages: 83-91

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2014.02.011

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Enhanced aggregation of androgen receptor in induced pluripotent stem cell-derived neurons from spinal and bulbar muscular atrophy.2013

    • Author(s)
      Nihei Y, Ito D, Okada Y, Akamatsu W, Yagi T, Yoshizaki T, Okano H, Suzuki N.
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 288(12) Pages: 8043-8052

    • DOI

      10.1074/jbc.M112.408211

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The human lipodystrophy protein seipin is an ER membrane adaptor for the adipogenic PA phosphatase lipin 1.2013

    • Author(s)
      Sim MFM, Dennis RJ, Aubry EM, Ramanathan N, Sembongi H, Saudek V, Ito D, O'Rahilly S, Siniossoglou S, Rochford JJ
    • Journal Title

      Molecular Metabolism

      Volume: 2 (1) Pages: 38-46

    • DOI

      10.1016/j.molmet.2012.11.002

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] FUS/TLSとAtaxin2によるALS/FTLD-Uの分子病態2013

    • Author(s)
      伊東大介
    • Organizer
      第32回日本認知症学会
    • Place of Presentation
      長野
    • Year and Date
      20131108-20131110
    • Invited
  • [Presentation] Progress in disease specific induced pluripotent stem cell research for age-related neurodegenerative disease.2013

    • Author(s)
      Ito D
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130911-20130913
    • Invited
  • [Presentation] Modeling of age-related neurodegenerative diseases with induced pluripotent stem cells.2013

    • Author(s)
      Ito D, Suzuki N
    • Organizer
      Neuro2013
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20130620-20130623
    • Invited

URL: 

Published: 2015-05-28  

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