2013 Fiscal Year Annual Research Report
肥満による肝インスリン抵抗性形成におけるプロテアソーム機能異常の意義
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23591301
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111)
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| Keywords | インスリン抵抗性 / 蛋白代謝 / 糖代謝 / 脂質代謝 / プロテアソーム / 肝臓 / 小胞体ストレス |
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| Research Abstract |
肥満は小胞体(ER)ストレスを惹起することで肝臓にインスリン抵抗性を誘導することが示されたが(Ozcan U et al. Science 2004, 2006)、肥満がいかにERストレスを誘導するかの分子機構は不明であった。申請者はヒト肝臓発現遺伝子情報(Diabetologia 2004 & 2007, Cell Metab 2010)から、２型糖尿病患者に肥満が加わることで、選択的タンパク質分解を担うプロテアソーム関連遺伝子群が肝臓で発現変動することを観察した(Obesity 2008)。その意義を遺伝子改変マウスと培養細胞の実験から検証した結果、肥満による肝臓でのERストレスの成因としてプロテアソーム機能障害をつきとめた（Diabetes 2013）。すなわち、肥満→プロテアソーム活性↓→ユビキチン化蛋白質蓄積→ERストレス→JNK活性化→肝インスリン抵抗性という病態を証明した。さらにプロテアソーム活性↓→FoxO1分解↓→肝糖新生↑、およびプロテアソーム活性↓によるタンパク分解↓とERストレス→SREBP-1c活性化→脂肪肝のモデルを示した。本研究は肥満２型糖尿病の肝臓において「糖新生抑制経路はインスリン抵抗性であるにもかかわらず脂質合成に対するインスリン作用は亢進している」という、従来「選択的インスリン抵抗性」として捉えられてきたパラドックスに対して新しい分子機構を示し、プロテアソームの機能を高める治療が肥満に伴う代謝異常を是正する可能性を提示した（Endocr J 2012）。
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[Journal Article] Ectopic fat accumulation and distant organ-specific insulin resistance in Japanese people with nonalcoholic Fatty liver disease.2014
Author(s)
Kato K, Takamura T, Takeshita Y, Ryu Y, Misu H, Ota T, Tokuyama K, Nagasaka S, Matsuhisa M, Matsui O, Kaneko S
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e92170
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance.2014
Author(s)
Lan F, Misu H, Chikamoto K, Takayama H, Kikuchi A, Mohri K, Takata N, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Takeshita Y, Noda H, Matsumoto Y, Ota T, Nagano T, Nakagen M, Miyamoto KI, Takatsuki K, Seo T, Iwayama K, Tokuyama K, Matsugo S, Tang H, Saito Y, Yamagoe S, Kaneko S, Takamura T
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Journal Title
Diabetes
Volume: 63
Pages: 1649-1664
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Metformin suppresses expression of the selenoprotein P gene via an AMP-activated kinase (AMPK)/FoxO3a pathway in H4IIEC3 hepatocytes.2014
Author(s)
Takayama H, Misu H, Iwama H, Chikamoto K, Saito Y, Murao K, Teraguchi A, Lan F, Kikuchi A, Saito R, Tajima N, Shirasaki T, Matsugo S, Miyamoto K, Kaneko S, Takamura T
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 289
Pages: 335-45
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Proteasome dysfunction mediates obesity-induced endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in the liver.2013
Author(s)
Otoda T, Takamura T, Misu H, Ota T, Murata S, Hayashi H, Takayama H, Kikuchi A, Kanamori T, Shima KR, Lan F, Takeda T, Kurita S, Ishikura K, Kita Y, Iwayama K, Kato K, Uno M, Takeshita Y, Yamamoto M, Tokuyama K, Iseki S, Tanaka K, Kaneko S
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Journal Title
Diabetes
Volume: 62
Pages: 811-24
DOI
Peer Reviewed
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