2013 Fiscal Year Annual Research Report
ウイルス癌蛋白を標的とした成人Ｔ細胞白血病に対する治療薬の作用機構
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23591376
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
藤井 雅寛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30183099)
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| Keywords | ATL / 亜砒酸 / USP10 / ストレス顆粒 / G3BP1 / ROS / HTLV-1 |
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| Research Abstract |
亜ヒ酸を含む多剤併用療法が成人T細胞白血病(ATL)に対して著効を示すことが報告された。この分子機構について下記を明らかにした。
１，HTLV-1はATLの原因ウイルスである。HTLV-1の癌蛋白Taxに結合する宿主因子としてUSP10を同定し、USP10欠損マウスおよびUSP10欠損繊維芽細胞株(MEF)を樹立した。USP10遺伝子の欠損は亜ヒ酸によるMEFのアポトーシスを増強し、このアポトーシスはROS依存性であった。２，亜ヒ酸は、MEFを含む様々な細胞においてストレス顆粒(stress granules; SG)の形成を誘導したが、この形成はUSP10の欠損により低下した。３，USP10はSG形成因子であるG3BP1と結合し、この結合がSGの形成、ROSの低下およびアポトーシスの抑制に関与することが、USP10の変異体を用いた解析から示された。４，USP10の発現を低下させたヒトＴ細胞株（Jurkat）は亜ヒ酸によるアポトーシスが昂進した。即ち、USP10がＴ細胞の亜ヒ酸感受性を抑制することが示された。５，TaxはUSP10と結合することにより亜砒酸による細胞のアポトーシスを亢進した。６，亜ヒ酸はATL由来のＴ細胞株にアポトーシスを誘導し、このアポトーシスに対する感受性は、他のＴ細胞株(Jukat、MOLT4)よりも昂進していた。７，Taxを発現していないATL細胞株でも亜砒酸に対する感受性が高い場合があることから、USP10の機能を阻害するTax以外のメカニズムが存在することが示唆された。
以上より、USP10が白血病に対する亜砒酸治療の標的分子であることが示された。この結果は、USP10がATLを含む白血病に対する新たな治療薬の標的分子候補であることを示唆する。
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[Journal Article] Failure in activation of the NF-kB canonical pathway by human T-cell leukemia virus type 1 Tax in non-hematopoietic cell lines2013
Author(s)
Mizukoshi T, Komori H, Mizuguchi M, Abdelaziz H, Hara T, Higuchi M, Tanaka Y, Ohara Y, Funato N, Fujii M, Nakamura M
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Journal Title
Virology
Volume: 443(2)
Pages: 226-235
Peer Reviewed
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