自己免疫疾患発症におけるＳｏｘファミリー分子の役割の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591432
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 須藤 明 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (50447306)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 浩太郎 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (90554634)
• Keywords: Th17 / Sox5 / c-Maf

Research Abstract

自己免疫疾患は人口の約5%が罹患する多因子疾患であり、その分子基盤は依然不明である。近年、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を用いた解析により、自己免疫疾患の発症にIL-17やIL-21を産生し病態の惹起に寄与するTh17細胞が病態に深く関与することが明らかにされた。そしてTh17細胞の分化にはIL-6またはIL-21によるSTAT3の活性化とmaster regulatorであるRORγtの発現が必須であることが報告されている。 しかしながら、STAT3の下流のシグナル伝達機構の詳細は不明であった。そこで本研究者は、IL-6にて刺激したCD4陽性T細胞の遺伝子発現プロファイルを検討し、転写因子であるSox5およびc-Mafが高発現していることを見出した。そして、Sox5やc-Mafの過剰発現により、野生型およびSTAT3欠損CD4陽性T細胞においてもTh17細胞分化を誘導されるが、RORγt欠損CD4陽性T細胞のTh17細胞分化は誘導されなかったことより、Sox5とc-MafがStat3の下流でかつRORγtの上流で働いていることを見いだした。さらにクロマチン免疫沈降シーケンスおよびRNAアシーケンスを行い、Sox5とc-MafがRORγt のプロモーターの同じ領域に結合しRORγtを直接発現誘導することによりTh17細胞分化を誘導していることを明らかにした。さらに、T細胞特異的Sox5欠損マウスではEAEの発症が抑制され、中枢神経系へのTh17細胞の浸潤が有意に減少していること、in vitroにおいてもSox5欠損CD4陽性T細胞はTh17細胞分化が阻害されていることを見いだした。以上の結果、STAT3の下流でSox5とc-Mafが協調的にRORγtの発現を誘導することによりTh17細胞分化を誘導していることを明らかとした。

Research Products

• [Journal Article] IL-21-producing c-Maf-expressing CD4+ T cells induce effector CD8+ T cells and enhance autoimmune inflammation in scurfy mice (2014)
  • Author(s): Taro Iwamoto, Akira Suto, Shigeru Tanaka, Hiroaki Takatori, Kotaro Suzuki, Itsuo Iwamoto, and Hiroshi Nakajima
  • Journal Title: Arthritis and Rheumatology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AT-rich interactive domain-containing protein 5a functions as a negative regulator of RORγt-induced Th17 cell differentiation. (2014)
  • Author(s): Saito Y, Kagami SI, Sanayama Y, Ikeda K, Suto A, Kashiwakuma D, Furuta S, Iwamoto I, Nonaka K, Ohara O, Nakajima H.
  • Journal Title: Arthritis and Rheumatology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1002/art.38324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Th2-type inflammation instructs inflammatory dendritic cells to induce airway hyperreactivity. (2014)
  • Author(s): Iwata A, Kawashima S, Kobayashi M, Okubo A, Kawashima H, Suto A, Hirose K, Nakayama T, Nakajima H.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 26 Pages: 103-114
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt047
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor suppressor p53 inhibits systemic autoimmune diseases by inducing regulatory T cells. (2013)
  • Author(s): Kawashima H, Takatori H, Suzuki K, Iwata A, Yokota M, Suto A, Minamino T, Hirose K, Nakajima H.
  • Journal Title: J immunol. Volume: 191 Pages: 3614-3623
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300509
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alteration of circulating miRNAs in SSc: miR-30b regulates the expression of PDGF receptor β. (2013)
  • Author(s): Tanaka S, Suto A, Ikeda K, Sanayama Y, Nakagomi D, Iwamoto T, Suzuki K, Kambe N, Matsue H, Matsumura R, Kashiwakuma D, Iwamoto I, Nakajima H.
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 52 Pages: 1963-1972
  • DOI: 10.1093/rheumatology/ket254.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] B and T lymphocyte attenuator inhibits LPS-induced endotoxic shock by suppressing Toll-like receptor 4 signaling in innate immune cells. (2013)
  • Author(s): Kobayashi Y, Iwata A, Suzuki K, Suto A, Kawashima S, Saito Y, Owada T, Kobayashi M, Watanabe N, Nakajima H.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 26 Pages: 5121-6
  • DOI: 10.1073/pnas.1222093110
  • Peer Reviewed
• [Presentation] [18F] FDG uptake in proximal muscles assessed by PET/CT reflects both global and local muscular inflammation and provides useful information in the management of patients with polymyositis/dermatomyositis. (2013)
  • Author(s): S. Tanaka, K Ikeda, K. Uchiyama, T. Iwamoto, Y. Sanayama, A. Okubo, D. Nakagomi, K. Takahashi, M. Yokota, A. Suto, K. Suzuki, H. Nakajima
  • Organizer: EULAR (European League Against Rheumatism) Congress 2013
  • Place of Presentation: Madrid (スペイン)
  • Year and Date: 20130612-20130615
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院 アレルギー・臨床免疫 研究業績
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/allergy/research/index.html