骨髄微小環境下におけるＡＭＬ幹細胞のチロシンキナーゼ阻害剤耐性機構の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591537
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 嶋田 明 岡山大学, 大学病院, 講師 (70391836)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, その他部局等, 研究員 (30238133)
• Keywords: AML / TKI / MSC / drug resistance / 抗メチル化薬 / HDAC阻害剤

Research Abstract

H25年度はAML細胞に対する抗メチル化薬の効果について検討した。海外の報告では移植後再発例や、強力な化学療法の続行が不可能な老人で投与が行われ、一部の患者で効果が得られている。複数のAML細胞株で抗メチル化薬である5-azacitidine(5-Aza)や5-aza-2-deoxicitidine(dacogen)のIC50を調べたがmicroM単位と高値であった。
1997年―2011年までに岡山大学病院小児科で治療されたAML患者13名の初発時、寛解時、再発時検体（3名）を用いてMLPA法で計24個の癌抑制遺伝子のプロモーター領域のメチル化解析を行った。７名(53.8%)の初発時検体でメチル化が認められた[平均2.4個（1-5）, CDH13、cyclin CDKN2B、CADM1、ESR1)、TP73 など]。寛解期検体や正常コントロール検体ではいずれもメチル化が認められなかった。再発の3例については初発時と同様のメチル化がみられるものと、消失しているものに分かれていた。これまでの報告でもこれらのがん抑制遺伝子のメチル化は予後との関連が示唆されていた。また複数のAML細胞株でもこれらの遺伝子のメチル化が確認されている。このため抗メチル化薬の臨床応用にあたっては、高メチル化しているAML　subgroupの同定が重要と考えられた。5-AzaとTKIの相乗効果を示唆する報告もあり、検討中である。またその他の新規薬剤としてHDAC阻害剤、proteosome 阻害剤、HSP90阻害剤などの新規候補薬剤の検討を行った。HDAC阻害剤（depsipeptide）はIC50が1-13nM、proteosome阻害剤（bortezomib）はIC50 1-8nMと有意に低い値を示したが、HSP90阻害剤である17-AAGは細胞株によってばらつきがみられた。HDAC阻害剤としてバルプロ酸とcytarabine (AraC)との相乗効果は認められなかった。現在臨床応用可能なLBH589(panobinostat)のとCyAやdaunorubicinの相乗効果を示唆する報告もみられ、検討中である。この他AMLに関する遺伝子解析を行った。

Research Products

• [Journal Article] Detection of RBM15-MKL1 fusion was useful for diagnosis and monitoring of minimal residual disease in infant acute megakaryobastic leukemia. (2014)
  • Author(s): Takeda A, Shimada A, et al. Hamamoto K, Yoshino S, Nagai T, Fujii Y, Yamada M, Nakamura Y, Watanabe T, Watanabe Y, Yamamoto Y, Sakakibara K, Oda M, Morishima T.
  • Journal Title: Acta Med. Okayama Volume: 68 Pages: 119-123
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ABL kinase mutation and relapse in 4 pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia cases. (2014)
  • Author(s): Aoe M, Shimada A, Muraoka M, Washio K, Nakamura Y, Takahashi T, Imada M, Watanabe T, Okada K, Nishiuchi R, Ishida T, Miyamura T, Chayama K, Shibakura M, Oda M, Morishima T.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RUNX1 mutation associated with clonal evolution in relapsed pediatric acute myeloid leukemia with t(16;21)(p11;q22). (2014)
  • Author(s): Ismael O, Shimada A, Elmahdi S, Elshazley M, Muramatsu H, Hama A, Takahashi Y, Yamada M, Yamashita Y, Horibe K, Kojima S.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 99 Pages: 169-174
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1495-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] WT1 mutation in pediatric patients with acute myeloid leukemia: a report from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group (2013)
  • Author(s): Sano H, Shimada A, Tabuchi K, Taki T, Murata C, Park MJ, Ohki K, Sotomatsu M, Adachi S, Tawa A, Kobayashi R, Horibe K, Tsuchida M, Hanada R, Ichiro Tsukimoto I, Hayashi Y.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 98 Pages: 437-445
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1409-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Excess treatment reduction including anthracyclines results in higher incidence of relapse in core binding factor acute myeloid leukemia in children (2013)
  • Author(s): Tomizawa D, Tawa A, Watanabe T, Saito AM, Kudo K, Taga T, Iwamoto S, Shimada A, Terui K, Moritake H, Kinoshita A, Takahashi H, Nakayama H, Koh K, Kigasawa H, Kosaka Y, Miyachi H, Horibe K, Nakahata T, Adachi S.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 27 Pages: 2413-2416
  • DOI: 10.1038/leu.2013.153
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Appropriate dose reduction in induction therapy is essential for the treatment of infants with acute myeloid leukemia: a report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. (2013)
  • Author(s): Tomizawa D, Tawa A, Watanabe T, Saito AM, Kudo K, Taga T, Iwamoto S, Shimada A, Terui K, Moritake H, Kinoshita A, Takahashi H, Nakayama H, Kiyokawa N, Isoyama, K, Mizutani S, Hara J, Horibe K, Nakahata T, Adachi S.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 98 Pages: 578-588
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1429-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NUP98-NSD1 gene fusion and its related gene expression (2013)
  • Author(s): Shiba N, Ichikawa H, Taki T, Park MJ, Jo A, Mitani S, Kobayashi T, Shimada A,
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer. Volume: 52 Pages: 683-693
  • DOI: 10.1002/gcc.22064.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Poor prognosis with different induction rate was observed in children with acute myeloid leukemia and FLT3-ITD according to the ITD/WT allelic ratio: a result from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (2013)
  • Author(s): Akira Shimada, Yuka Yamashita, Daisuke Tomizawa, et al.
  • Organizer: 米国血液学会
  • Place of Presentation: NewOrleans, USA
  • Year and Date: 20131207-20131210
• [Presentation] 小児Ph陽性急性リンパ性白血病４例のABLキナーゼ変異解析 (2013)
  • Author(s): 青江伯規、嶋田 明、村岡倫子、鷲尾佳奈、中村佳弥、高橋孝英、今田昌秀、渡部俊幸、岡田 健、西内律雄、宮村能子、茶山公祐、小田 慈、森島恒雄
  • Organizer: 日本血液学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Presentation] Chemotherapy prior to Hematopoietic stem cell transplantation (2013)
  • Author(s): Akira Shimada, Akitoshi Kinoshita, Atsushi Manabe, Miharu Yabe, Hayato Miyachi, Hiromichi Matsushita, Tomohiko Taki, Masami Inoue, Daisuke Hasegawa, Asahito Hama, Masafumi Ito, Akio Tawa , Seiji Kojima, Souich Adachi
  • Organizer: 日本血液学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Presentation] Persistent Chromosomal Abnormalities in Ph-negative cells during Imatinib Therapy - a CML case (2013)
  • Author(s): Michiko Muraoka, Akira Shimada, Toshio Watanabe, Sato Imajo, Yui Kanazawa, Kana Washio, Ritsuo Nishiuchi, Takako Miyamura, Kosuke Chayama， Megumu Oda， Tsuneo Morishima
  • Organizer: 日本血液学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Book] 【理解して出そう 小児の検査-オーダー・手技・解釈】 血液 骨髄検査 (2013)
  • Author(s): 渡部 俊幸, 嶋田 明
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 小児科診療
• [Book] 白血病・固形腫瘍における分子標的療法 小児造血器疾患の分子病態解明と今後の分子標的療法の展望 (2013)
  • Author(s): 嶋田 明
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 日本小児血液・がん学会雑誌