間葉系幹細胞を用いた小児難治性白血病に対する腫瘍選択的アポトーシス誘導効果

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591541
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 宮村 能子 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教(常勤) (20379796)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 信子 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40379798) [Withdrawn] ; 鷲尾 佳奈 岡山大学, 大学病院, 助教 (10379802) [Withdrawn] ; 橋井 佳子 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60343258) ; 難波 範行 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10379076)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2015-03-31
• Keywords: 間葉系幹細胞 / 小児 / 悪性腫瘍

Outline of Annual Research Achievements

骨髄間葉系幹細胞(MSC)は多分化能を有する幹細胞で、腫瘍細胞などの異種抗原を認識し細胞浸潤する能力（組織ターゲッティング）を有する。TRAIL((tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand)は腫瘍選択的にアポトーシスを誘導する。MSCにTRAILを組み込み、治療分子を腫瘍細胞へ送達する担体としての効果、腫瘍選択的アポトーシス誘導効果について検討を行うことを計画した。
当初、難治性白血病の細胞株で検討したが系の確立に難渋したためMSC由来の小児悪性腫瘍であるユーイング肉腫（EWS）細胞株を用いた。EWSはきわめて難治で、自家造血幹細胞移植（SCT）併用の治療が行われることが多いことも選択した理由の一つである。抗腫瘍剤はシスプラチンを使用しアネキシンVを用いたフローサイトメトリー（FCM）で抗腫瘍効果を確認した。MSC単独では濃度を増やしても抗腫瘍効果の増強は得られなかった。MSCと抗腫瘍剤との併用で、抗腫瘍効果は増強する傾向が得られ、MSCの濃度依存性に抗腫瘍効果は増強する傾向があった。しかし一定の濃度以上になるとむしろ効果は減弱した。EWS細胞株のTRAILの発現はELISAを用いて確認した。次にTRAILをMSCに導入する過程として TRAILの可溶性部位をクローニングし可溶性TRAILを作成することを目標としたが現時点では確立できていない。MSCや腫瘍細胞株の培養、FCMなどそのほかの技術は確立されており、ひきつづき検討を行い、MSCの腫瘍に対する機能や作用機序、担体としての能力をあきらかにしていきたい。
MSCは現在、細胞性医薬品として欧米から報告があり、国内でも近々に臨床応用が期待できる。SCTと組み合わせることで効果的な抗腫瘍効果を得られるのではないかと考え、この点も視野に入れて検討していきたい。

Research Products

• [Journal Article] Early use of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for infants with MLL gene-rearrangement-positive acute lymphoblastic leukemia. (2015)
  • Author(s): Koh K, Tomizawa D, Moriya Saito A, Watanabe T, Miyamura T, Hirayama M, Takahashi Y, Ogawa A, Kato K, Sugita K, Sato T, Deguchi T, Hayashi Y, Takita J, Takeshita Y, Tsurusawa M, Horibe K, Mizutani S, Ishii E.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 29(2) Pages: 290-6
  • DOI: 10.1038/leu.2014.172.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Perioperative management after high-dose chemotherapy with autologous or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for pediatric solid tumors. (2015)
  • Author(s): Uehara S, Oue T, Nakahata K, Nara K, Ueno T, Owari M, Usui N, Miyamura T, Hashii Y.
  • Journal Title: Eur J Pediatr Surg. Volume: 25(1) Pages: 118-22
  • DOI: 10.1055/s-0034-1386638.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ABL kinase mutation and relapse in 4 pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia cases. (2014)
  • Author(s): Aoe M, Shimada A, Muraoka M, Washio K, Nakamura Y, Takahashi T, Imada M, Watanabe T, Okada K, Nishiuchi R, Miyamura T, Chayama K, Shibakura M, Oda M, Morishima T
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 99(5) Pages: 609-15
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1565-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Outcome of children with relapsed acute myeloid leukemia following initial therapy under the AML99 protocol (2014)
  • Author(s): Nakayama H, Tabuchi K, Tawa A, Tsukimoto I, Tsuchida M, Morimoto A, Yabe H, Horibe K, Hanada R, Imaizumi M, Hayashi Y, Hamamoto K, Kobayashi R, Kudo K, Shimada A, Miyamura T, Moritake H, Tomizawa D, Taga T, Adachi S.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 100(2) Pages: 171-9
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1616-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mycobacterium avium complex-associated peritonitis with CAPD after unrelated bone marrow transplantation. (2014)
  • Author(s): Miyashita E, Yoshida H, Mori D, Nakagawa N, Miyamura T, Ohta H, Seki M, Tomono K, Hashii Y, Ozono K
  • Journal Title: Pediatr Int Volume: 56(6) Pages: e96-8
  • DOI: 10.1111/ped.12463.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 骨転移に対して手術、放射線治療を施行した難治性肝芽腫の1例. (2015)
  • Author(s): 宮村能子，橋井佳子，濱田健一郎，中 紀文，吉田寿雄，宮下恵実子，齋藤広幸，磯橋文明，上原秀一郎，大植孝治，奥山宏臣，大薗恵一.
  • Organizer: 日本小児肝癌スタディグループ(JPLT)研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-01-25 – 2015-01-25
• [Presentation] 大量化学療法後にウイルス関連出血性膀胱炎を合併した神経芽細胞腫の2例. (2014)
  • Author(s): 宮村能子，橋井佳子，吉田寿雄，宮下恵実子，中川夏季，齊藤広幸，上原秀一郎，大植孝治，大薗恵一.
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [Presentation] 化学療法を変更し治療効果が得られた初期治療抵抗性Wilms腫瘍の1例. (2014)
  • Author(s): 宮村能子，橋井佳子，吉田寿雄，宮下恵実子，中川夏季，齊藤広幸，上原秀一郎，大植孝治，大薗恵一.
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [Presentation] Clinical characteristic and prognosis of post-transplant lymphoproliferative disorder: A single institute experience in Japan. (2014)
  • Author(s): Miyamura T，Hashii Y， Fukushima N， Kogaki S，Minami M， Ueno T，Kondo H，Yoshida H， Miyashita E，Nakagaw N， Saito H， Ozono K.
  • Organizer: 46th Congress of the International society of Paediatric Oncology
  • Place of Presentation: Toronto,Canada.
  • Year and Date: 2014-10-22 – 2014-10-25
• [Presentation] 移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)の臨床経過と予後についての検討. (2014)
  • Author(s): 宮村能子，橋井佳子， 福島教偉，小垣滋豊，南 正人，上野豪久，近藤宏樹，吉田寿雄，宮下恵美子，大薗恵一.
  • Organizer: 第50回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-09-10 – 2014-09-12
• [Presentation] Effect of KIR Ligand Mismatched SCT for Infantile ALL with MLL gene Rearrangement: A Report From the Japanese Pediatric Leukemia/ Lymphoma Study Group (JPLSG). (2014)
  • Author(s): Miyamura T， Hirayama M，Sugita K， Watanabe T， Koh K， Ishii E, Kato K， Moriya Saito A， Horibe K，Tomizawa D，
  • Organizer: 9thChildhood Leukemia Symposium
  • Place of Presentation: Prague,チェコ共和国
  • Year and Date: 2014-04-28 – 2014-04-29