2011 Fiscal Year Research-status Report
複合型蛋白質蓄積症としての認知症疾患の病態解明を目指した病理生化学的研究
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23591694
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
新井 哲明 筑波大学, 医学医療系, 講師 (90291145)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | 認知症 / 蛋白質 / 蓄積 |
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| Research Abstract |
本年度の目的は、前頭側頭葉変性症(frontotemporal lobar degeneration; FTLD)をはじめとする認知症性変性疾患患者脳に異常蓄積した蛋白の性状および複合型蛋白蓄積による病態および臨床症状を明らかにすることである。 まず、発語失行で発症した進行性非流暢性失語(Progressive nonfluent aphasia: PNFA)の剖検例について詳細な免疫組織化学的検索を行った。PNFAの背景病理としては、これまでピック病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症などのtauopathyの報告が多いが、本例では、リン酸化TDP-43が発語中枢である弁蓋部を中心に広汎に蓄積していることが判明した。以上から、TDP-43蓄積による発語中枢の神経細胞変性が、本例における非流暢性失語の原因であることが示唆された。 次いで、これまでtauの蓄積が主体と考えられてきた石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病(Diffuse neurofibrillary tangles with calcification : DNTC) の10剖検例について、免疫組織化学的解析を行った。その結果、10例中8例にα-synuclein、6例にリン酸化TDP-43の蓄積が生じていることが明らかになった。特にリン酸化TDP-43が蓄積している例では、脱抑制が高度である傾向が認められた。以上から、DNTCは、tau、α-synuclein、TDP-43の複合型蛋白蓄積症と考えられること、またTDP-43の蓄積はDNTCの臨床像に影響を与えることが示唆された。 以上の検討から、蓄積蛋白の種類、質、程度、分布などが、認知症性変性疾患の病態および臨床症状を規定している可能性が示唆され、さらに症例数を増やした詳細な検討が必要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は、認知症性変性疾患の蓄積蛋白の性状および複合型蛋白蓄積による病態および臨床症状を明らかにすることである。まず、発語失行で発症したPNFAの臨床病理学的解析から、リン酸化TDP-43の発語中枢への蓄積が非流暢性失語の原因となる可能性を明らかにした。次いで、これまでtauの蓄積が主体と考えられてきたDNTCについて詳細な免疫組織化学的検討を行い、本疾患がtau、α-synuclein、TDP-43の複合型蛋白蓄積症であること、およびリン酸化TDP-43蓄積が本疾患の脱抑制症状に影響している可能性について明らかにした。これらの解析は、我々が独自に作製した感度の高いリン酸化TDP-43特異抗体を用いた免疫組織化学染色を行ってはじめて可能となった。以上から、現時点で本研究はおおむね順調に進展していると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
認知症性神経変性疾患の臨床病理像と蓄積蛋白との関連性および複合型蛋白蓄積の病態について明らかにするため、FTLD、レビ-小体型認知症、アルツハイマー病などの剖検例を用いた臨床病理学的検討をさらに多数例について行うとともに、凍結脳から蓄積蛋白を抽出し、その生化学的性状についてもさらに解析を進める。 さらに、遺伝子改変マウスの解析にも着手し、蛋白質蓄積の機序および脳機能への影響について検討する。具体的には、ヒトでTDP-43蓄積をきたすことが判明しているグラニュリン遺伝子ノックアウトマウス、tauやTDP-43の過剰発現マウスなどである。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
高感度の免疫組織化学染色用の凍結浮遊切片を作製するための冷却システムを購入する。それ以外は、抗体、染色試薬などの消耗品の購入に当てる。
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Research Products
(35 results)
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[Journal Article] Post mortem cerebrospinal fluid α-synuclein levels are raised in multiple system atrophy and distinguish this from the other α-synucleinopathies, Parkinson’s disease and Dementia with Lewy bodies.2012
Author(s)
Foulds PG, Yokota O, Thurston A, Davidson Y, Ahmed Z, Holton J, Thompson JC, Akiyama H, Arai T, Hasegawa M, Gerhard A, Allsop D, Mann DMA
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Journal Title
Neurobiol Dis
Volume: 45
Pages: 188-195
Peer Reviewed
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[Journal Article] N-cadherin regulates p38MAPK signaling via association with JLP: Implications for neurodegeneration in Alzheimer’s disease.2011
Author(s)
Ando K, Uemura K, Kuzuya A, Maesako M, Asada-Utsugi M, Kubota M, Aoyagi N, Yoshioka K, Okawa K, Inoue H, Kawamata J, Shimohama S, Arai T, Takahashi R, Kinoshita A
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 286
Pages: 7619-28
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinicopathological study of diffuse neurofibrillary tangles with calcification - With special reference to TDP-43 proteinopathy and alpha-synucleinopathy -2011
Author(s)
Habuchi C, Iritani S, Sekiguchi H, Torii Y, Ishihara R, Arai T, Hasegawa M, Tsuchiya K, Akiyama H, Shibayama H, Ozaki N
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Journal Title
J Neurol Sci
Volume: 301
Pages: 77-85
Peer Reviewed
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[Journal Article] FALS with Gly72Ser mutation in SOD1 gene: report of a family including the first autopsy case.2011
Author(s)
Kobayashi Z, Tsuchiya K, Kubodera T, Shibata N, Arai T, Miura H, Ishikawa C, Kondo H, Ishizu H, Akiyama H, Mizusawa H
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Journal Title
J Neurol Sci
Volume: 300
Pages: 9-13
Peer Reviewed
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[Journal Article] Progressive nonfluent aphasia: a rare clinical subtype of FTLD-TDP in Japan.2011
Author(s)
Aoki N, Tsuchiya K, Kobayashi Z, Arai T, Togo T, Miyazaki H, Kondo H, Ishizu H, Uchikado H, Katsuse O, Hirayasu Y, Akiyama H
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Journal Title
Neuropathology
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] ニューロピルに認められるＦＵＳ陽性微細顆粒について2011
Author(s)
青木直哉, 東晋二, 小林禅, 細川雅人, 近藤ひろみ, 羽賀千恵, 泉山洋子, 都甲崇, 勝瀬大海, 内門大丈, 鈴木京子, 新井哲明, 長谷川成人, 平安良雄, 秋山治彦
Organizer
第52回日本神経病理学会総会学術研究会
Place of Presentation
京都
Year and Date
2011年6月4日
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[Presentation] FTLD-TDPおよびALSに蓄積するTDP-43蛋白の凝集体構造に関する解析2011
Author(s)
辻浩史, 野中隆, 新井哲明,山下万貴子, 亀谷富由樹, 細川雅人, 初田裕幸, 高尾昌樹, 村山繁雄, 齊藤祐子, 長谷川成人, 秋山治彦, Mann DMA, 詫間浩, 玉岡晃
Organizer
第30回日本認知症学会
Place of Presentation
東京
Year and Date
2011年11月11日
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[Presentation] 細胞内異常蛋白質の伝播の可能性2011
Author(s)
長谷川成人, 野中隆, 辻浩史, 増田雅美, 山下万貴子, 玉岡晃, Mann David, 村山繁雄, 新井哲明, 秋山治彦
Organizer
第30回日本認知症学会(招待講演)
Place of Presentation
東京
Year and Date
2011年11月11日
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[Presentation] FTLD-FUSの1剖検例2011
Author(s)
新井哲明, 岩切雅彦, 水上勝義, 畑中公孝, 袖山紀子, 田中芳郎, 山形晃彦, 石井映美, 朝田隆
Organizer
第52回日本神経病理学会総会学術研究会
Place of Presentation
京都
Year and Date
2011-06-03
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