細胞増殖・血管新生分子イメージング：がん分子標的薬の早期治療効果評価法の確立

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591742
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 趙 松吉 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80374239)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西嶋 剣一 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (60364254) ; 志賀 哲 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80374495) ; 竹井 俊樹 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60374493)
• Keywords: がん分子イメージング / がんの分子標的療法 / 細胞増殖 / PET/CT / SPECT/CT

Research Abstract

本研究の目的は、細胞増殖・血管新生などがんの分子レベルのプロセスを画像化しうる核医学分子イメージングを用いた新しいがんの治療効果評価法を確立することである。H25年度及び研究期間全体を通じて以下の研究成果を得られ、学会、雑誌に発表した。
１）がんの分子標的療法（Gefitinib）の早期治療効果判定における18F-FLTの有用性について、ヒト類上皮細胞がん（A431）担がんマウスを用いて検討した。Gefitinib治療により腫瘍へのFLT集積はリン酸化EGFおよびKi-67の発現低下とともに腫瘍サイズの変化より前に低下した。またA431担がんマウスにおけるbevacizumab、ヒト肺癌細胞（H1975)におけるcetuximabの分子標的治療においても同様に腫瘍へのFLT集積は腫瘍サイズの変化より前に低下した。２）ヒト腎がん細胞（A498)とH1975担癌マウスにおいて、マルチキナーゼーであるsorafenibによる急速な腫瘍内微小血管の減少に伴い腫瘍内低酸素領域の増加に伴い、腫瘍への18F-FMISO集積が増加した。３）sorafenib）の早期治療効果判定における18F-FLT有用性について、A498およびH1975担がんマウスを用いて検討した。Sorafenib治療によりA498腫瘍へのFLT集積は有意に増加したが、H1975においては有意に低下した。以上の研究成果より、多種担癌モデルマウス動物において、細胞増殖・低酸素イメージングにより分子標的薬の作用機序に基づいた治療効果を早期に評価可能であることが示唆された。４）チミジンホスホリラーゼー（TP)を標的とした新規腫瘍イメージング剤（123I-IIMU）の腫瘍への集積とTP発現との関係について、TP発現の異なる多種担癌モデルおよび正常マウスにおいてsiRNA法、マウス抗TP抗体法及びSPECT法を用いて明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Design, synthesis and biological evaluation of negatively charged 111In-DTPA-octreotide derivatives (2014)
  • Author(s): Oshima N, Akizawa H, Zhao S, Nishijima K, Kitamura Y, Arano Y, Kuge Y, Ohkura K
  • Journal Title: Bioorgan Med Chem Volume: 22 Pages: 1377-1382
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.12.063
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased intratumoral fluorothymidine uptake levels following multikinase inhibitor sorafenib treatment in a human renal cell carcinoma xenograft model (2013)
  • Author(s): Murakami M, Zhao S, Zhao Y, Chowdhury NF, Yu W, Nishijima K, Masahiro Yamasaki, Takiguchi M, Tamaki N, Kuge Y
  • Journal Title: Oncology letters Volume: 6 Pages: 667-672
  • DOI: 10.3892/ol.2013.1459
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Assessment of early changes in 3H-fluorothymidine uptake after treatment with gefitinib in human tumor xenograft in comparison with Ki-67 and phospho-EGFR expression (2013)
  • Author(s): Zhao S, Kuge Y, Zhao Y, Takeuchi S, Hirata K, Takei T, Shiga T, Dsaka-Akita H and Tamaki N
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 13 Pages: 525
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-525
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reoxygenation-induced nitric oxide mitigates tumor hypoxia and radioresistance in a murine SCCVII tumor model (2013)
  • Author(s): Nagane M, Yasui H, Yamamori T, Zhao S, Kuge Y, Tamaki N, Kameya H, Nakamura H, Fujii H, Hirata H, Inanami O
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 437 Pages: 420-425
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.06.093
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Monitoring intratumoral proliferative responses to radiotherapy using 18F-fluorothymidine in human head and neck cancer xenograft in comparison with Ki-67 (2013)
  • Author(s): Fatema CN, Zhao S*, Zhao Y, Murakami M, Yu W, Nishijima K, Tamaki N, Kitagawa Y, Kuge Y
  • Journal Title: Ann Nucl Med Volume: 27 Pages: 355-362
  • DOI: 10.1007/s12149-013-0693-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肉芽腫・腫瘍の鑑別診断における18F-FMISO低酸素イメージング：小動物用PETを用いたラットモデルにおける14C-FDGとの比較 (2014)
  • Author(s): 趙 松吉、久下 裕司、伊敏、趙 芫、西嶋 剣一、于 聞文、孫田 恵一、玉木 長良
  • Organizer: 日本分子イメージング学会第９回総会・学術集会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪市）
  • Year and Date: 20140522-20140523
• [Presentation] 腎細胞癌移植モデルにおける抗血管新生剤（sorafenib）の治療反応のFMISO PETによる評価 (2013)
  • Author(s): 趙 松吉、于 聞文、村上 正紘、趙 芫、ファティマ チョウドリ ヌスラット、西嶋 剣一、右近 直之、久保 直樹、玉木 長良、久下 裕司
  • Organizer: 第５３回日本核医学学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡市）
  • Year and Date: 20131108-20131110
• [Presentation] 抗血管新生剤(sorafenib)の抗腫瘍効果の機序：肺癌細胞移植モデルにおけるFMISOによる腫瘍内酸素状態の評価 (2013)
  • Author(s): 于 聞文、趙 松吉、村上 正紘、趙 芫、ファティマ チョウドリヌスッラト、西嶋 剣一、北川 善政、玉木 長良、久下 裕司
  • Organizer: 第５３回日本核医学学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡市）
  • Year and Date: 20131108-20131110
• [Presentation] FMISO PET reflects antiangiogenic tumor response after sorafenib treatment in human renal cell carcinoma xenograft (2013)
  • Author(s): Murakami M, Zhao S, Zhao Y, Chowdhury NF, Yu W, Nishijima K, Takiguchi M, Tamaki N, Kuge Y
  • Organizer: The 60th Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Annual Meeting
  • Place of Presentation: Vancouver Convention Center (Vancouver, Canada)
  • Year and Date: 20130608-20130612
• [Presentation] Sequential evaluation of intratumoral proliferative activity after radiotherapy by FLT in human head and neck cancer xenograft (2013)
  • Author(s): Fatema CN, Zhao S, Zhao Y, Murakami M, Yu W, Nishijima K, Kitagawa Y, Tamaki N, Kuge Y
  • Organizer: The 60th Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Annual Meeting
  • Place of Presentation: Vancouver Convention Center (Vancouver, Canada)
  • Year and Date: 20130608-20130612
• [Presentation] Preparation and evaluation of [123I]IIMU for SPECT imaging of thymidine phosphorylase expression in tumors (2013)
  • Author(s): Nishijima K, Zhao S, Zhao Y, Feng F, Shimizu Y, Abo N, Akizawa H, Ohkura K, Tamaki N, Kuge Y
  • Organizer: The 20th International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences
  • Place of Presentation: Jeju International Convention Center (Jeju, Korea)
  • Year and Date: 20130512-20130517
• [Remarks] 北海道大学アイソトープ総合センター 研究者ページ
  • URL: http://www.hokudai.ac.jp/radiois/kenkyusitu.html