2012 Fiscal Year Research-status Report
腹部大動脈瘤の進展メカニズムの解明とその治療戦略の基礎構築
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23591861
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
佐々木 健 浜松医科大学, 学内共同利用施設等, その他 (20397433)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
海野 直樹 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (20291958)
成 憲武 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30378228)
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| Keywords | 腹部大動脈瘤 / 炎症性細胞 / B細胞 / プロテアーゼ / レニンアンギオテンシン系 |
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| Research Abstract |
腹部大動脈瘤(AAA)は大動脈瘤の中でも最も頻度が高く、このAAAは破裂した場合は非常に高い死亡率に達する極めて重篤な疾患であるが、このAAAの形成･進展･破裂に関するメカニズムについてはあまり研究が進んでいない。一方、マクロファージなどの炎症性細胞は、MMPやカテプシンなどのプロテアーゼを分泌し、細胞外マトリックスを分解することが知られており、動脈硬化病変の形成においては、このような機序が重要な役割を果たしていると考えられている。
我々の最近の研究では、ヒトAAAの病変部において、マクロファージのみならずB細胞等の炎症性細胞の局在が確認された。さらに、このB細胞にはアンギオテンシン1型受容体(AT1R)の発現が認められ、レニン-アンギオテンシン(RA)系がB細胞を介してAAAの形成、進展に関与している可能性が示唆された。
このような背景のもと、本研究では、AAA病変に局在するB細胞に着目し、B細胞がAAA形成、進展における役割について検討した。
ヒトAAA病変において炎症性細胞の浸潤が認められ、またRA系因子とプロテアーゼの発現が観察された。特にB細胞は中膜と外膜の境界付近に数多く浸潤し細胞群を形成していた。また、AT1R、CD68、CD20は正常組織に比べてより強い発現であり、カテプシンSとMMP-13は非瘤化部に比べて瘤化部で有意に高い発現であった。これに反して、カテプシンやMMPの内因性阻害因子であるシスタチンCやTIMP-2は瘤化部で最も低く、中間部、非瘤化部の順に発現が高かった。さらに、B細胞やマクロファージにおいてAT1Rの発現が確認され、このB細胞においてプロテアーゼの発現も観察された。
以上の結果から、AAAの形成･進展にマクロファージやB細胞のような炎症性細胞の関与が疑われ、特にこれらの細胞からのRA系を介したプロテーゼ分泌という機序が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
現在までに、本研究により腹部大動脈瘤の形成・進展においてレニンアンギオテンシン(RA)系やプロテアーゼ(カテプシンやMMPs)の関与が示唆された。これらのことは、本研究の仮説の中で当初予測していたものを裏付ける結果となり、腹部大動脈瘤の形成・進展のメカニズム解明に寄与するものであると言える。ここまでの研究の進捗状況や達成度は、おおむね順調であったといえる。
しかしながら、その後の研究で、これらRA系やプロテアーゼの関与に重要な役割を果たしていると予測していた細胞が、当初のマクロファージよりもむしろB細胞である可能性が大きくなった。このため、この点について本研究の計画を変更し、新たな研究計画を構築する必要が出てきた。現在は、このB細胞の関与とその機序を詳細に調べるべく研究計画を立て、新たな検証を行なっているところである。このような影響から、本研究の進捗状況や達成度は当初の予定より｢(3)やや遅れている｣ものと判断した。しかしながら、この｢腹部大動脈瘤に形成・進展におけるB細胞の関与｣という新たな研究内容は、世界的に見てもほとんど報告が無く、極めて興味深いものであると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
｢現在までの達成度｣の項目でも述べたが、本研究において、腹部大動脈瘤の形成・進展においてB細胞の関与が疑われるようになった。このため、本研究はこの時点において、一旦研究計画を見直し、当初の研究計画とは異なる方向性で研究を進めることとなった。このようなことから、一部の研究費が次年度の使用になった次第である。
今後の研究計画としては、このB細胞の関与について詳細に検討していくことを本研究のテーマとする予定である。この｢腹部大動脈瘤に形成・進展におけるB細胞の関与｣という新たな研究内容は、非常に面白いものであり、この分野における全く新規の概念をもたらすものであると考えている。具体的な研究内容としては、培養B細胞を用い、そこにアンギオテンシンを作用させて各プロテアーゼの発現や分泌を検討するものである。さらに可能であれば、腹部大動脈瘤の動物モデルにおけるB細胞の関与についても検討を行なうことも考えている。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
今回発生した次年度使用額は、主に上述した研究内容の消耗品に当てる予定である。しかしながら、本研究課題は平成25年度が最終年度になり、また研究の進捗状況が｢やや遅れている｣ため、実験補佐員を雇用し一部謝金として使用することを計画している。
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[Journal Article] Human breast cancer tissues contain abundant phosphatidylcholine(36:1) with high stearoyl-CoA desaturase-1 expression.2013
Author(s)
Ide Y, Waki M, Hayasaka T, Nishio T, Morita Y, Tanaka H, Sasaki T, Koizumi K, Matsunuma R, Hosokawa Y, Ogura H, Shiiya N, Setou M.
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8
Pages: e61204
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adventitial vasa vasorum arteriosclerosis in abdominal aortic aneurysm.2013
Author(s)
Tanaka H, Zaima N, Sasaki T, Hayasaka T, Goto-Inoue N, Onoue K, Ikegami K, Morita Y, Yamamoto N, Mano Y, Sano M, Saito T, Sato K, Konno H, Setou M, Unno N.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e57398
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association Between Body Weight at Weaning and Remodeling in the Subcutaneous Adipose Tissue of Obese Adult Mice With Undernourishment In Utero.2013
Author(s)
Kohmura YK, Kanayama N, Muramatsu K, Tamura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Sugihara K, Aoe S, Sasaki T, Suganami T, Ogawa Y, Itoh H.
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Journal Title
Reprod Sci.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Osteoarthritic change is delayed in a Ctsk-knockout mouse model of osteoarthritis.2012
Author(s)
Kozawa E, Nishida Y, Cheng XW, Urakawa H, Arai E, Futamura N, Shi GP, Kuzuya M, Hu L, Sasaki T, Ishiguro N.
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Journal Title
Arthritis Rheum.
Volume: 64
Pages: 454-64
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Immunohistochemical detection of meconium in the fetal membrane, placenta and umbilical cord.2012
Author(s)
Furuta N, Yaguchi C, Itoh H, Morishima Y, Tamura N, Kato M, Uchida T, Suzuki K, Sugihara K, Kawabata Y, Suzuki N, Sasaki T, Horiuchi K, Kanayama N.
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Journal Title
Placenta
Volume: 33
Pages: 24-30
DOI
Peer Reviewed
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