肺転移モデルにおけるアンジオテンシンＩＩ受容体サブタイプの転移抑制効果機序の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23592073
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 天野 英樹 北里大学, 医学部, 講師 (60296481)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 江島 耕二 北里大学, 医学部, 准教授 (30327324)
• Keywords: AT1a / 血小板 / 腫瘍肺転移形成

Research Abstract

降血圧薬として使用されているアンギオテンシンII 変換阻害薬が癌の発症するリスクを低下する報告があるが長年その詳細なメカニズムは不明であった。以前我々は、AngIIの受容体であるAngiotensin type 1受容体(AT1)のサブタイプであるAT1aが血管新生促進因子の１つである血管内皮増殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor=VEGF)を誘導し、腫瘍血管新生を増強することを報告した(Carcinogenesis 2005)。今回、腫瘍肺転移の際にもAT1a が関与しているか否か検討した。
AT1aは、血小板、血管平滑筋などに発現している。最近、癌の浸潤・転移に対する微小環境の役割が注目され、原発巣と同様に癌細胞と転移組織との相互作用の結果、動員された血小板、骨髄細胞が重要な役割を担っていると考えられている。
野生型マウス(以下WT),及びAI1a受容体欠損マウス(以下AT1aKO)から血小板を描出し、Angiotensinを添加すると血小板の活性化のマーカーであるP-selectinの発現がAT1aKOで有意に低下を認め更に、腫瘍細胞(B16F1)静脈注射後4週で、AT1aKOでは肺表面のコロニー形成の低下を認め、また血中の血小板におけるP-selectinの発現の低下を認めた。更にP-selectin中和抗体を投与すると、WTでは肺の転移は抑制を認めたが、AT1aKOでは抑制を認めなかった。この事から肺の転移形成にあたり、血小板の活性化が必須で、それはAT1asignalingに依存しいている事が考えられた。腫瘍転移形成に関与する血液幹細胞(CXCR4+VEGFR1+)の末梢血液及び肺組織の集積を検討したところ、AT1aKOで低下を認めた。以上の結果から、AT1a signalingによる腫瘍転移制御は血小板の活性化だけでなく、CXCR4+VEGFR1+細胞の動員にも関与している事が示唆された。上記の事項はAm J Pathol. 182(2):553-64 2013,アメリカ胸部疾患学会ミニシンポジストとして発表,第10 回森村豊明会奨励賞受賞(2013)に至った。

Research Products

• [Journal Article] Aspirin reduces lung cancer metastasis to regional lymph nodes. (2014)
  • Author(s): Ogawa F, Amano H, Ito Y, Matsui Y, Hosono K, Kitasato H, Satoh Y, Majima M.
  • Journal Title: Biomed Pharmacother Volume: 68(1) Pages: 79-86
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2013.11.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of microsomal prostaglandin E synthase-1 in lung metastasis formation in prostate cancer RM9 cells. (2014)
  • Author(s): Takahashi R, Amano H, Satoh T, Tabata K, Ikeda M, Kitasato H, Akira S, Iwamura M, Majima M
  • Journal Title: Biomed Pharmacother Volume: 68(1) Pages: 71-77
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2013.10.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor receptor 1 signaling facilitates gastric ulcer healing and angiogenesis through the upregulation of epidermal growth factor expression on VEGFR1+CXCR4 + cells recruited from bone marrow. (2014)
  • Author(s): Sato T, Amano H, Ito Y, Eshima K, Minamino T, Ae T, Katada C, Ohno T, Hosono K, Suzuki T, Shibuya M, Koizumi W, Majima M.
  • Journal Title: Journal of Gastroenteology Volume: 49(3) Pages: 455-469
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0869-z.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of Dendritic Cells via COX-2 Derived PGE2-EP3 Signaling for Pre-metastatic Niche Formation in Lymph Node Metastasis on Lung Cancer （肺癌リンパ節転移でのPre-metastastatic nicheにおけるCOX-2誘導性PGE2-EP3シグナリングを介した樹状細胞の役割） (2014)
  • Author(s): 小川 史洋、天野 英樹、江島 耕二、細野 加奈子、佐藤 之俊、成宮 周、熊谷 雄二、馬嶋 正隆
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20140319-20140321
• [Presentation] Microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates angiogenesis and lung metastasis formation in prostate cancer cells (マウス前立腺癌血行性肺転移モデルにおけるmPGES-1の転移メカニズムの解析) (2014)
  • Author(s): 高橋 亮、天野 英樹、佐藤 威史、岩村 正嗣、馬嶋 正隆
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20140319-20140321
• [Presentation] Pge2-Ep3 Signaling Induces Pre-Metastatic Niche Formation In Mediastinal Lymph Node By Cxcr4/Sdf-1 Axis (2013)
  • Author(s): Ogawa F., Amano H., Hosono K., Satoh Y., Kumaga Y., Majima M.
  • Organizer: 18th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20131111-20131114
• [Presentation] The mechanism of Angiotensin II type 1A receptor signaling facilitates tumor metastasis formation (2013)
  • Author(s): Amano H., Ito Y., Ogawa F., Kumagai Y., Majima M.
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] Prostanoids regulate tumor stromal profiles via specific G-protein coupled receptors (2013)
  • Author(s): Majima M., Hosono K., Suzuki T., Amano H., Kato H., Ogawa F., Park K.
  • Organizer: 4th International conference on tumor-host interaction and Angiogenesis
  • Place of Presentation: Ascona, Switzerland
  • Year and Date: 20130602-20130605
• [Presentation] Angiotensin II type 1A receptor signaling facilitates tumor metastasis formation through P-selectin-mediated interaction of tumor cells with platelets and endothelial cells. (2013)
  • Author(s): Amano H, Ito Y, Ogawa F, Eshima K,
  • Organizer: American Thoracic Society
  • Place of Presentation: Philaderphia
  • Year and Date: 20130517-20130522
• [Presentation] COX-2-Derived PGE2 Forms SDF-1-Expressing Premetastatic Niche Via EP3 Signaling In Mediastinal Lymph Node With Accumulation Of Immature Dendritic Cells (2013)
  • Author(s): Ogawa F., Amano H., Iyoda A., Satoh Y., Kumaga Y., Majima M.
  • Organizer: American Thoracic Society
  • Place of Presentation: Philaderphia
  • Year and Date: 20130517-20130522
• [Remarks] 北里大学医学部薬理学教室
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/pharm/index.html