悪性グリオーマの浸潤シグナルを狙った分子標的療法の確立

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23592117
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 中田 光俊 金沢大学, 医学系, 助教 (20334774)
• Keywords: GSK3β / テモゾロミド / 薬剤感受性 / MGMT

Research Abstract

【目的】グリコーゲンシンターゼキナーゼ(GSK)3βは糖代謝の経路で発見されたセリン・スレオニンキナーゼで糖代謝をはじめ細胞周期、増殖・分化、アポトーシスなどを制御することが知られている。我々はGSK3βの膠芽腫の悪性形質への関与を報告してきた。今回、GSK3β阻害によるテモゾロミド(TMZ)に対する膠芽腫細胞の感受性増強作用とそのメカニズムを解析した。
【方法と対象】4種類の膠芽腫細胞株（T98G, U138, U251, U87）を用いてGSK3βの特異的小分子阻害剤（AR-A014418）およびsmall interfering RNA (siRNA)によるTMZ感受性増強効果を増殖アッセイによって調べた。MGMT promoterのメチル化の変化観察のためにMSP, メチル化の定量のためにMethyLight assay, MGMT発現量の定量のために定量的RT-PCR, MGMT promoterに結合する分子を同定するためにChromatin immunoprecipitation (ChIP) assayを行った。
【結果】膠芽腫細胞株においてテモゾロミドとAR-A014418の併用は相加的、相乗的な細胞増殖抑制効果を示した。AR-A014418によりMGMT promoterのメチル化は促進しMGMTの発現は抑えられた。そのメカニズムとしてc-MycがMGMT promoterに結合しDANメチル化酵素DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 alpha (DNMT3A)がリクルートされることが明らかとなった。
【結論】GSK3β阻害によるTMZ感受性増強作用の分子機構が明らかとなり、GSK3β阻害療法の正当性を支持する科学的基盤を得た。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic paradox: Brain damage around the glioblastoma resection cavity. (2014)
  • Author(s): Furuta T, Nakada M, Ueda F, Watanabe T, Arakawa Y, Higashi R, Hashimoto M, Nitta H, Hayashi Y, Hamada JI.
  • Journal Title: J Neurooncol Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: 10.1007/s11060-014-1418-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The mechanism of insensitivity against tyrosine kinase inhibitors in malignant glioma. (2014)
  • Author(s): Nakada M, Kita D, Watanabe T, Hayashi Y, Hamada JI.
  • Journal Title: Brain Tumor Pahol Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: 10.1007/s10014-013-0174-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterizing invading glioma cells based on IDH1-R132H and Ki-67 immunofluorescence. (2014)
  • Author(s): Sabit H, Nakada M, Furuta T, Watanabe T, Hayashi Y, Sato H, Kato Y, Hamada JI.
  • Journal Title: Brain Tumor Pathol Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: 10.1007/s10014-013-0172-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PCDH10 is required for the tumorigenicity of glioblastoma cells. (2014)
  • Author(s): Echizen K, Nakada M, Hayashi T, Sabit H, Furuta T, Nakai M, Nasu-Koyama R, Nishimura Y, Taniue K, Morishita Y, Hirano S, Terai K, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Takayanagi S, Otani R, Saito N, Akiyama T.
  • Journal Title: BBRC Volume: 444 Pages: 13-18
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.138
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular analysis of a recurrent glioblastoma treated with bevacizumab. (2014)
  • Author(s): Furuta T, Nakada M, Misaki K, Sato Y, Hayashi Y, Nakanuma Y, Hamada JI.
  • Journal Title: Brain Tumor Pathol Volume: 31 Pages: 32-39
  • DOI: 10.1007/s10014-013-0142-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ligand-dependent EphB1 signaling suppresses glioma invasion and correlates with patient survival. (2013)
  • Author(s): Teng L, Nakada M, Furuyama N, Sabit H, Furuta T, Hayashi Y, Takino T, Dong Y, Sato H, Sai Y, Miyamoto KI, Berens ME, Zhao SG, Hamada JI.
  • Journal Title: Neuro-Oncology Volume: 15 Pages: 1710-1720
  • DOI: 10.1093/neuonc/not128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glycogen synthase kinase 3β inhibition sensitizes human glioblastoma cells to temozolomide by affecting O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation via c-Myc signaling. (2013)
  • Author(s): Pyko IV, Nakada M, Sabit H, Teng L, Furuyama N, Hayashi Y, Kawakami K, Minamoto T, Fedulau AS, Hamada JI.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 34 Pages: 2206-2217
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt182
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrin α3 is overexpressed in glioma stem-like cells and promotes invasion. (2013)
  • Author(s): Nakada M, Nambu E, Furuyama N, Yoshida Y, Takino T, Hayashi Y, Sato H, Sai Y, Tsuji T, Miyamoto KI, Hirao A, Hamada JI.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 108 Pages: 2516-2524
  • DOI: 10.1007/978-94-007-4719-7_8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Glycogen synthase kinase 3β promotes glioma invasion via the FAK/Rac1/JNK/MMP2 pathway. (2013)
  • Author(s): Nakada M, Furuta T, Sabit H, Chikano Y, Hayashi Y, Sato H, Minamoto T, Hamada JI.
  • Organizer: 4rd Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: Marriott Marquis Hotel, San Francisco, CA, USA
  • Year and Date: 20131121-20131124
• [Presentation] 絶対定量プロテオミクスによる膠芽腫のサブタイプ分類と臨床的意義 (2013)
  • Author(s): 中田光俊、田中慎吾，小渕航，大槻純男，古田拓也，宮下勝吉，林裕，寺崎哲也，濵田潤一郎
  • Organizer: 第14回日本分子脳神経外科学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 20131018-20131019
• [Presentation] 多機能キナーゼGSK3βを標的とした膠芽腫治療の基礎と臨床 (2013)
  • Author(s): 中田光俊、林裕，古田拓也、宮下勝吉、淑瑠ヘムラサビット、ピコイリア、田中慎吾、喜多大輔、毛利正直、林康彦、内山尚之、源利成、濵田潤一郎
  • Organizer: 第72回日本脳神経外科学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 20131016-20131018
• [Presentation] GSK3β inhibition sensitizes glioblastoma cells to temozolomide by MGMT promoter methylation via c-Myc signaling (2013)
  • Author(s): 中田光俊、ピコイリア、淑瑠ヘムラサビット、林裕、源利成、濵田潤一郎
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 膠芽腫の摘出率増加による生存期間延長効果の検証―テモゾロミドが与える影響― (2013)
  • Author(s): 中田光俊、田中慎吾、宮下勝吉、林裕、濵田潤一郎
  • Organizer: 第18回日本脳腫瘍の外科学会
  • Place of Presentation: 大津プリンスホテル（大津）
  • Year and Date: 20130919-20130920
• [Presentation] Drug Repositioning in Neuro-Oncology: GSK3β Inhibiting Drugs for Recurrent GBM (2013)
  • Author(s): Nakada M
  • Organizer: XV WFNS World Congress of Neurosurgery
  • Place of Presentation: Coex Convention Center, Seoul, Korea
  • Year and Date: 20130908-20130913
  • Invited
• [Presentation] Concurrent inhibition of Notch and Akt signaling effectively suppresses invasion in glioma cells. (2013)
  • Author(s): Nakada M, Jin R, Furuta T, Sabit H, Hayashi Y, Hamada JI.
  • Organizer: XV WFNS World Congress of Neurosurgery
  • Place of Presentation: Coex Convention Center, Seoul, Korea
  • Year and Date: 20130908-20130913
• [Presentation] 共焦点顕微鏡を用いた蛍光強度定量化による術中腫瘍浸潤領域同定の試み (2013)
  • Author(s): 中田光俊、片平拓磨、馮甜甜、林裕、渡辺哲陽、米山猛、濵田潤一郎
  • Organizer: 第29回日本脳腫瘍病理学会
  • Place of Presentation: KFC Hall 国際ファッションセンター（東京都墨田区）
  • Year and Date: 20130524-20130525
• [Presentation] ドラッグリポジショニング：再発膠芽腫に対するGSK3β阻害医薬品の適用
  • Author(s): 中田光俊
  • Organizer: 第2回Neuro-Oncology WEST
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ大阪（大阪）
  • Invited
• [Presentation] テモゾロミド認可前後での膠芽腫の摘出率と生存期間の関係
  • Author(s): 中田光俊、田中慎吾、宮下勝吉、林裕、濵田潤一郎
  • Organizer: 第45回ニューロ・オンコロジィの会
  • Place of Presentation: 東京女子医科大学・早稲田大学連携先端生命医科学研究教育施設（TWIns）
• [Presentation] 共焦点レーザー顕微鏡による5-ALA蛍光ガイド下摘出膠芽腫組織の蛍光局在の観察
  • Author(s): 中田光俊、片平拓磨、馮甜甜、林裕、渡辺哲陽、米山猛、濵田潤一郎
  • Organizer: 第10回日本脳神経外科光線力学学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（仙台）
• [Book] Glioma Cell Biology (2014)
  • Author(s): Nakada M, Kita D, Furuta T, Watanabe T, Hayashi Y, Hamada JI.
  • Total Pages: 未定
  • Publisher: Springer
• [Book] Clinical Management and Evolving Novel Therapeutic Strategies for Patients with Brain Tumors (2013)
  • Author(s): Teng L, Nakada M, Hayashi Y, Yoneyama T, Zhao SG, Hamada JI.
  • Total Pages: 642
  • Publisher: InTech
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系脳・脊髄機能制御学ホームページ
  • URL: http://neurosurgery.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 腫瘍領域判別装置及び腫瘍領域判別方法 (2013)
  • Inventor(s): 米山猛、中田光俊、林裕、渡邉哲陽、香川博之、濵田潤一郎
  • Industrial Property Rights Holder: 米山猛、中田光俊、林裕、渡邉哲陽、香川博之、濵田潤一郎
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-091034
  • Filing Date: 2013-04-24
• [Patent(Industrial Property Rights)] 膵臓癌治療剤 (2013)
  • Inventor(s): 島崎猛夫、中田光俊、源利成
  • Industrial Property Rights Holder: 島崎猛夫、中田光俊、源利成
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-093072
  • Filing Date: 2013-04-25