核内受容体・ＮＦ－κＢクロストークを標的とした去勢抵抗性前立腺癌に対する治療戦略

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23592328
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 小中 弘之 金沢大学, 大学病院, 講師 (40334768)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 京 哲 金沢大学, 医学系, 准教授 (50272969) ; 北川 育秀 金沢大学, 大学病院, 講師 (00452102) ; 角野 佳史 金沢大学, 大学病院, 助教 (10397218)
• Keywords: 去勢抵抗性前立腺癌 / 核内受容体 / NF-κB / クロストーク / AR / GR / ER / 転写活性

Research Abstract

去勢抵抗性前立腺癌に対する新規治療法の確立には，再燃メカニズムの解明は必要不可欠である．本研究は，核内受容体スーパーファミリーに属する，アンドロゲン受容体（AR），グルココルチコイド受容体（GR），エストロゲン受容体（ER）の転写系と，転写因子NF-κBのシグナル伝達系のクロストークという新たな観点から前立腺癌再燃メカニズムを解明すると共に，そのクロストークを標的とした各種シグナル伝達阻害技術を駆使して，去勢抵抗性前立腺癌に対する包括的治療戦略を構築することを目的とする．また，各核内受容体間における転写系シグナル伝達ネットワークの存在を明らかにし，去勢抵抗性前立腺癌におけるAR，GR，ER間クロストークの基礎的及び臨床的意義についてもさらなる検討を加える．
従来から基礎研究から臨床試験まで幅広い去勢抵抗性前立腺癌に対する各種の治療戦略が精力的に検討されてきたにもかかわらず，必ずしも大きなブレークスルーがなかったという背景においても，本研究は，去勢抵抗性前立腺癌に対する新たな治療法の開発に向けたプロローグとして極めて意義深いものである．昨年度までは，前立腺癌における核内受容体の発現プロファイル，発現ベクターの構築，核内受容体とNF-κBのクロストーク，NF-κBの活性化抑制による殺細胞効果を中心に，主としてin vitroでの実験を推進してきた．最終研究年度にあたる平成25年度の実験は，SCIDマウスを用いた担癌モデルの作成，NF-κB阻害薬による抗腫瘍効果，アデノウイルスベクターによる抗腫瘍効果で，前年度までのin vitro実験の結果を踏まえた去勢抵抗性前立腺癌に対する分子標的治療あるいは遺伝子治療を試みるin vivo実験を中心に施行され，核内受容体・NF-κBクロストークを標的とした去勢抵抗性前立腺癌に対する治療戦略の確立に大いに貢献した．