2013 Fiscal Year Annual Research Report
新規薬効標的分子の探索を目指した尿酸の全身動態モデルの構築
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23689008
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 薬理学 / 生理学 / ゲノム / トランスレーショナルリサーチ / トランスポーター |
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| Research Abstract |
近年のゲノム研究の進展を契機として多くの血清尿酸値の個人差規定因子が見出されたが、その尿酸動態制御機構については、腎臓での尿酸再吸収を担う urate transporter 1 (URAT1/SLC22A12)、glucose transporter 9 (GLUT9/SLC2A9) に関して示されたのみであり、痛風の主要な病因遺伝子である尿酸排出ポンプ breast cancer resistance protein (BCRP) / ATP-binding cassette transporter G2 (ABCG2) を含む多くの因子の尿酸動態における役割は未解明のままであった。本研究は、ヒト尿酸代謝モデルマウスを用いてBCRP/ABCG2機能低下による血清尿酸値上昇の機序解明を行うとともに、ゲノムワイド関連解析やマイクロアレイ解析などで見出される尿酸トランスポーター候補分子の生理機能を明らかにし、尿酸の全身動態モデルを構築すること、および、構築されたモデルを用いて新規尿酸動態制御薬の薬効標的分子を探索することを目的としている。
研究開始三年目にあたる本年度（平成２５年度）には、BCRPの尿酸疾患の関連性についてのさらなる知見と、既存の尿酸動態変動薬との関連性についての新たな知見を得ることができた。
尿酸疾患との関連性については、BCRPの遺伝子多型が若年性痛風の主要な原因となること、および、BCRPの機能低下は、前年度に見いだされた腎外排泄低下型高尿酸血症のみならず、尿中排泄低下型高尿酸血症の原因にもなりうることを示すことができた。
尿酸動態変動薬との関連性については、BCRPによる尿酸輸送に尿酸動態変動薬が与える影響について検討を行った結果、複数の既存の薬物がBCRPの強い阻害薬となりうることが示され、現在詳細な解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
BCRP/ABCG2は尿酸排泄トランスポーターであり、日本人に高頻度にみられる機能低下型のBCRP遺伝子多型をもつ人は血清尿酸値および痛風発症リスクが高いことが知られていたが、BCRPが生理的に尿酸輸送を担う臓器・BCRP機能低下による血清尿酸値上昇のメカニズムは不明であった。本研究課題の進展により、BCRPが腸からの尿酸排泄に関与していること、BCRPによる尿酸輸送能の低下が、新たな分類としての”腎外排泄低下型”高尿酸血症をもたらすことを明らかにすることができた。さらに、本年度の成果として、BCRPの遺伝子多型が若年性痛風の主要な原因となることを示すことができた。これらの成果は、BCRPの機能亢進が腸管への尿酸排泄促進をもたらすという、本研究課題の目的である新規尿酸動態制御薬の薬効標的分子としての可能性を示したのみならず、腸管からの排泄低下が高尿酸血症の主要な原因の一つであり、従来の分類に「”腎外排泄低下型”高尿酸血症」を加えた新たな病型分類を提案するなど、基礎的にも臨床的にもきわめて重要な知見である。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究四年度目となる次年度（平成２６年度）には、一年度目から三年度目の研究により見出されたBCRP機能低下による血清尿酸値上昇の機序解明、尿酸動態制御薬によるBCRP機能への影響に関する研究に加え、ヒト尿酸代謝モデルマウスを用いて他の血清尿酸値制御因子群の尿酸動態における生理的役割を解明する。そして、尿酸動態モデルの構築および新規尿酸動態制御薬の薬効標的分子の探索を目指し、さらなる検討を進める。
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