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2012 Fiscal Year Annual Research Report

次世代解析システムを駆使した疾患責任遺伝子の解明

Research Project

Project/Area Number 23689052
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

三宅 紀子  横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40523494)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Keywords分子遺伝学 / 人類遺伝学 / 先天奇形学 / 小児科
Research Abstract

本研究は、遺伝的要因が想定される希少な先天性疾患を対象に、次世代解析システムを駆使して疾患責任遺伝子を同定し、疾患発症メカニズムの解明と診断法・予防法・治療法を確立することを目的とする。エクソーム解析は、昨年度までの二次解析のフローに改良を加え、非常に効率よく責任遺伝子を同定することが可能となった。本年度は、Coffin-Siris症候群におけるSMARCB1, SMARCA4, SMARCE1, ARID1A, ARID1B (Nat Genet, 2012),ミトコンドリア複合体III (CIII) 欠損症におけるUQCRC2 (Hum Mutat, 2013), 短体幹症におけるPAPSS2 (J Med Genet, 2013) の7つの新規疾患遺伝子を同定した。このうち、Coffin-Siris症候群と短体幹症は、エクソームの結果から罹患者に共通して変異を認める遺伝子を探すcommon strategyで責任遺伝子を同定した。CIII欠損症は、連鎖解析とエクソームの組み合わせにより同定した。近親婚家系であったため、常染色体劣性遺伝形式を想定し連鎖解析を行った。それにより同定された候補領域内に、患者3名のみにUQCRC2遺伝子のホモ接合性変異を認めた。本遺伝子は、CIIIの一構成成分をコードするタンパク質であり、通常二量体を形成する。さらに、複合体I, IVと共にスーパー複合体を形成し、一つの酵素として働く。結晶構造のモデル解析により、本変異がUQCRC2の二量体形成を障害することが予測された。さらに患者繊維芽細胞ではCIIIの酵素活性が低下していること、さらにスーパー複合体の形成も障害されていることを証明し、本遺伝子が本症の原因であることを明らかにした。これらの成果から、次世代解析システムを駆使した疾患責任遺伝子の同定法はほぼ確立できたと言える。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (21 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (18 results) (of which Peer Reviewed: 18 results) Presentation (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Mitochondrial complex III deficiency caused by a homozygous UQCRC2 mutation presenting with neonatal-onset recurrent metabolic decompensation.2013

    • Author(s)
      Miyake N
    • Journal Title

      Hum Mutat

      Volume: 34 Pages: 446-452

    • DOI

      10.1002/humu.22257

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] KDM6A point mutations cause Kabuki syndrome.2013

    • Author(s)
      Miyake N
    • Journal Title

      Hum Mutat.

      Volume: 34 Pages: 108-110

    • DOI

      10.1002/humu.22229.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Neuropathology of leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate caused by a homozygous mutation of DARS2.2013

    • Author(s)
      Yamashita S
    • Journal Title

      Brain Dev.

      Volume: 35 Pages: 312-316

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2012.05.007.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phenotypic spectrum of COL4A1 mutations: porencephaly to schizencephaly.2013

    • Author(s)
      Yoneda Y
    • Journal Title

      Ann Neurol.

      Volume: 73 Pages: 48-57

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.35686.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A case of cerebral hypomyelination with spondylo-epi-metaphyseal dysplasia.2013

    • Author(s)
      Kimura-Ohba S
    • Journal Title

      Am J Med Genet A

      Volume: 161A Pages: 203-207

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.35686.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Essential role of the IRF8-KLF4 transcription factor cascade in murine monocyte differentiation.2013

    • Author(s)
      Kurotaki D
    • Journal Title

      Blood.

      Volume: 121 Pages: 1839-1849

    • DOI

      10.1182/blood-2012-06-437863.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome.2012

    • Author(s)
      Tsurusaki Y
    • Journal Title

      Nat Genet

      Volume: 44 Pages: 376-378

    • DOI

      10.1038/ng.2219.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PAPSS2 mutations cause autosomal recessive brachyolmia.2012

    • Author(s)
      Miyake N
    • Journal Title

      J Med Genet.

      Volume: 49 Pages: 533-538

    • DOI

      10.1136/jmedgenet-2012-101039.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association of genomic deletions in the STXBP1 gene with Ohtahara syndrome.2012

    • Author(s)
      Saitsu H
    • Journal Title

      Clin Genet

      Volume: 81 Pages: 399-402

    • DOI

      10.1111/j.1399-0004.2011.01733.x.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A family of oculofaciocardiodental syndrome (OFCD) with a novel BCOR mutation and genomic rearrangements involving NHS.2012

    • Author(s)
      Kondo Y
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: 57 Pages: 197-201

    • DOI

      10.1038/jhg.2012.4.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Missense mutations in the DNA-binding/dimerization domain of NFIX cause Sotos-like features.2012

    • Author(s)
      Yoneda Y
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: 57 Pages: 207-211

    • DOI

      10.1038/jhg.2012.7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Homozygous c.14576G>A variant of RNF213 predicts early-onset and severe form of moyamoya disease.2012

    • Author(s)
      Miyatake S
    • Journal Title

      Neurology

      Volume: 78 Pages: 803-810

    • DOI

      10.1212/WNL.0b013e318249f71f.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exome sequencing in a family with an X-linked lethal malformation syndrome: clinical consequences of hemizygous truncating OFD1 mutations in male patients.2012

    • Author(s)
      Tsurusaki Y
    • Journal Title

      Clin Genet.

      Volume: 83 Pages: 135-144

    • DOI

      10.1111/j.1399-0004.2012.01885.x.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CASK aberrations in male patients with Ohtahara syndrome and cerebellar hypoplasia.2012

    • Author(s)
      Saitsu H
    • Journal Title

      Epilepsia.

      Volume: 53 Pages: 1441-1449

    • DOI

      10.1111/j.1528-1167.2012.03548.x.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tsurusaki Y, Saitoh S, Tomizawa K, Sudo A, Asahina N, Shiraishi H, Ito J, Tanaka H, Doi H, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N.2012

    • Author(s)
      Tsurusaki Y
    • Journal Title

      Neurogenetics.

      Volume: 13 Pages: 327-332

    • DOI

      10.1007/s10048-012-0337-6.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Whole exome sequencing identifies KCNQ2 mutations in Ohtahara syndrome.2012

    • Author(s)
      Saitsu H
    • Journal Title

      Ann Neurol.

      Volume: 72 Pages: 298-300

    • DOI

      10.1002/ana.23620.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sibling cases of moyamoya disease having homozygous and heterozygous c.14576G>A variant in RNF213 showed varying clinical course and severity.2012

    • Author(s)
      Miyatake S
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: 57 Pages: 804-806

    • DOI

      10.1038/jhg.2012.105.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The diagnostic utility of exome sequencing in Joubert syndrome and related disorders.2012

    • Author(s)
      Tsurusaki Y
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: 58 Pages: 113-115

    • DOI

      10.1038/jhg.2012.117.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] X連鎖性を疑われたがミトコンドリア遺伝病であった一難聴家系の解析

    • Author(s)
      三宅紀子
    • Organizer
      人類遺伝学会第57回大会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル (東京都)
  • [Patent(Industrial Property Rights)] コフィン-シリス症候群の検出方法2012

    • Inventor(s)
      松本直通/鶴崎美徳/三宅紀子
    • Industrial Property Rights Holder
      松本直通/鶴崎美徳/三宅紀子
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2012/83113
    • Filing Date
      2012-12-20
  • [Patent(Industrial Property Rights)] ミトコンドリア複合体III欠乏症の確定診断法2012

    • Inventor(s)
      松本直通/三宅紀子
    • Industrial Property Rights Holder
      松本直通/三宅紀子
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2012-180356
    • Filing Date
      2012-08-16

URL: 

Published: 2014-07-24  

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