2012 Fiscal Year Annual Research Report
ドパミンニューロン死におけるＮｒｆ２－ＡＲＥ経路の役割解明と新規活性化物質の探索
| Project/Area Number |
23790083
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
泉 安彦 京都大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (60456837)
|
|---|
| Keywords | Nrf2-ARE経路 / ヘムオキシゲナーゼ－1 / グルタチオン |
|---|
| Research Abstract |
酸化ストレスはパーキンソン病の病態と密接に関わっており、酸化ストレス防御機構であるNrf2-ARE経路の活性化は有望な治療法として期待されている。本研究では、細胞死におけるNrf2-ARE経路の役割を明らかにすることを目的とした。
ドパミンニューロンのモデルとしてPC12細胞にパラコートによる傷害を与えるとNrf2-ARE経路が活性化し、その下流で増加するグルタチオン(GSH)は細胞保護的に、ヘムオキシゲナーゼ－1(HO－1)は細胞傷害的に働くことを明らかにした。HO-1はヘムを分解し抗酸化作用のあるビリルビンを増加させることが知られている。細胞毒性に対するHO-1の関与を明らかにするために、細胞内のヘムを減少させるとヘム蛋白質の一つであるカタラーゼの活性が有意に低下し、パラコート誘発細胞死を増悪した。一方、細胞内ヘムの補充はカタラーゼ活性を上昇させ、パラコート誘発細胞死を抑制した。従って、細胞内ヘムはカタラーゼ活性調節による細胞防御機構に寄与することが明らかとなった。
一方、青ジソのジエチルエーテル抽出物から見出したNrf2-ARE経路活性化物質2',3'-dihydroxy-4',6'-dimethoxychalcone（DDC）は、PC12細胞においてGSHおよびHO－1の上昇を引き起こすが、6-hydroxydopamine毒性に対する細胞保護作用にHO－1の関与は小さかった。しかし、中脳初代培養においては、DDCはアストロサイトでHO-1発現を誘導し、それにより生成したビリルビンがドパミンニューロン保護作用を示すことが示唆された。
本知見は、Nrf2-ARE経路活性化に引き続くHO-1発現誘導が細胞死に与える影響の多様性を示したものであり、その多様性はそれぞれの細胞が有するヘムの量によって影響を受ける可能性が考えられる。
|
Research Products
(15 results)
-
[Journal Article] Glucocorticoids Decrease Astrocyte Numbers by Reducing Glucocorticoid Receptor Expression In Vitro and In Vivo.2012
Author(s)
Unemura, K., Kume, T., Kondo, M., Maeda, Y., Izumi, Y., and Akaike, A.
-
Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 119
Pages: 30～39
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Isolation, identification, and biological evaluation of Nrf2-ARE activator from the leaves of green perilla (Perilla frutescens var. crispa f. viridis).2012
Author(s)
Izumi, Y., Matsumura, A., Wakita, S., Akagi, K., Fukuda, H., Kume, T., Irie, K., Takada-Takatori, Y., Sugimoto, H., Hashimoto, T., and Akaike, A.
-
Journal Title
Free Radic Biol Med.
Volume: 53
Pages: 669～679
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Glycogen synthase kinase-3β activation mediates rotenone-induced cytotoxicity with the involvement of microtubule destabilization.2012
Author(s)
Hongo, H., Kihara, T., Kume, T., Izumi, Y., Niidome, T., Sugimoto, H., and Akaike, A.
-
Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 426
Pages: 94～99
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] In Vivo Brain Oxidative Stress Model Induced by Microinjection of Sodium Nitroprusside in Mice.2012
Author(s)
Nazari, QA., Mizuno, K., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Izumi, Y., and Akaike, A.
-
Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 120
Pages: 105～111
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Toxicity in Rat Primary Neurons through the Cellular Oxidative Stress Induced by the Turn Formation at Positions 22 and 23 of Aβ42.2012
Author(s)
Izuo, N., Kume, T., Sato, M., Murakami, K., Irie, K., Izumi, Y., Akaike, A.
-
Journal Title
ACS Chem Neurosci.
Volume: 3
Pages: 674～681
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
[Presentation] Live imaging of cerebrovascular dysfunction under hypoxic condition in zebrafish.
Author(s)
Sawahata, M., Kume, T., Taguchi, K., Iida, A., Sehara-Fujisawa, A., Izumi, Y. and Akaike, A.
Organizer
18th Japanese Medaka and Zebrafish Meeting, Kyoto, Japan.
Place of Presentation
芝蘭会館（京都府）
-
-
-
-
-
