2012 Fiscal Year Annual Research Report
ｃＭｅｔ／ＨＧＦ受容体ＯＮ－ＯＦＦ機能変換を介した再生・病態・発癌制御の研究
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23790327
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
中村 隆弘 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (70414018)
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| Keywords | HGF / Met / 組織再生 / シグナル伝達 / 肝細胞増殖因子 |
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| Research Abstract |
本研究は、juxtamembrane（JM）ドメインを介したMet/HGF受容体依存的形態形成やキナーゼ制御の解析、形態形成・再生異常や病態・発癌の解析を行い、増殖因子受容体に備わっている自己抑制機能のメカニズムと意義を明らかにすることを目的とする。本年度は、化合物（ダイマライザー）によって人工的に目的蛋白質（cMet）を二量体化ならびに活性化させることのできるシステムを用い、WT MetあるいはJMドメイン欠損変異Metを発現させた細胞を用いたシグナル活性化制御の生化学的解析に取り組んだ。
WT MetあるいはJMドメイン欠損変異Metの細胞内領域と二量体形成ユニット（FKBP）とを融合させたキメラ蛋白質（FKBP-Met）を発現させるための構築を完成させた。FKBP-Met WTを導入されたHCC827細胞は、ダイマライザー添加によるMetシグナルの活性として、イレッサ存在中において、AktやErkの活性化が認められた。一方、JMドメイン欠損変異Metの細胞内領域と二量体形成ユニットとを融合させたキメラ蛋白質を導入されたHCC827細胞はダイマライザー添加によって、イレッサ存在中において、AktやErkの活性化が認められたが、その大きさや持続性はFKBP-Met WTを導入されたもの同程度であった。したがって、本システムを用いた場合、MetのJMドメインがON-OFF機構を担う領域であるという仮説はネガティブな結果となった。一方、強制発現させたFKBP-Metは既に高レベルでリン酸化されている一方、AktやErkの活性化は認められず、ダイマライザー添加によるFKBP-Metの二量体化によって初めてAktやErkの活性化が認められた。この結果は、Metが生物活性を発現するためにはリン酸化されるだけでは不十分であり、二量体化されることが不可欠であることを示すものである。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] HGF regulates VEGF expression via the c-Met receptor downstream pathways, PI3K/Akt, MAPK and STAT3, in CT26 murine cells2013
Author(s)
Matsumura A, Kubota T, Taiyoh H, Fujiwara H, Okamoto K, Ichikawa D, Shiozaki A, Komatsu S, Nakanishi M, Kuriu Y, Murayama Y, Ikoma H, Ochiai T, Kokuba Y, Nakamura T, Matsumoto K, and Otsuji E
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Journal Title
Int J Oncol
Volume: Vol. 42: no.2
Pages: 535-542
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dual inhibition of Met kinase and angiogenesis to overcome HGF-induced EGFR-TKI resistance in EGFR mutant lung cancer2012
Author(s)
Takeuchi S, Wang W, Li Q, Yamada T, Kita K, Donev IS, Nakamura T, Matsumoto K, Shimizu E, Nishioka Y, Sone S, Nakagawa T, Uenaka T, and Yano S
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Journal Title
Am J Pathol
Volume: Vol. 181: no.3
Pages: 1034-1043
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Paracrine Receptor Activation by Microenvironment Triggers Bypass Survival Signals and ALK Inhibitor Resistance in EML4-ALK Lung Cancer Cells2012
Author(s)
Yamada T, Takeuchi S, Nakade J, Kita K, Nakagawa T, Nanjo S, Nakamura T, Matsumoto K, Soda M, Mano H, Uenaka T, and Yano S
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: Vol. 18: no.13
Pages: 3592-3602
DOI
Peer Reviewed
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