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2012 Fiscal Year Annual Research Report

転写因子Nrf1欠失による脂肪肝炎発症の分子機序の解明

Research Project

Project/Area Number 23790351
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

勝岡 史城  東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 准教授 (30447255)

Keywords転写因子 / 脂質代謝 / 脂肪肝炎 / Nrf1
Research Abstract

生体防御関連遺伝子群の発現に寄与するされる、転写因子Nrf1の肝臓特異的欠失マウスは、重篤な脂肪肝炎を示すが、その詳細は解析されていない。本研究は、Nrf1の肝臓における標的遺伝子群を明らかにし、Nrf1欠失マウスによるNASHの発症・進行の分子機序の解明を目的とした。
Nrf1肝臓特異的欠失マウスの病態進行を、分子生物学的、代謝学的に解析した。その結果、Nrf1肝臓特異的欠失マウスでは、遺伝子の欠損後、速やかに病態が進行することが明らかとなった。標的遺伝子の解析では、マイクロアレイ解析を実施し、これまでにNrf1の標的遺伝子として報告されているプロテアソームサプユニット遺伝子の発現減少の他、脂質代謝、アミノ酸代謝関連遺伝子の減少、ミトコンドリア呼吸鎖遺伝子の発現減少、細胞増殖関連遺伝子の増加を認めた。一部の遺伝子の発現変化については、定量的RT-PCRによっても確認した。また、最終年度には、このような代謝異常と相関する代謝物の変化をCE-TOFMSシステムで解析し、本マウスの病態が、異化代謝系の異常と密接に関連することを明らかにした。
転写共役因子として機能することが知られているLipin1とPGC-1bについては、遺伝子制御領域にNrf1-Maf二量体の結合配列を見いだし、レポーター遺伝子解析、ゲルシフト解析、ChIP-qPCR解析の結果より、Nrf1-Mafの直接の標的遺伝子であることを明らかにした。さらに、Nrf1と小Maf群因子のChIPシークエンス解析を実施し、標的遺伝子のさらなる探索を実施したが、抗体の特異性が低く、精度の高いデータは得られなかった。一方、Nrf1と同じCNCファミリーに属するNrf2と小Maf群因子の結合部位については、精度の高い結果が得られ、CNC因子と小Maf群因子の代謝遺伝子に対する直接の貢献を示すことができた。

  • Research Products

    (4 results)

All 2012

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] NF-E2-Related Factor 1 (Nrf1) Serves as a Novel Regulator of Hepatic Lipid Metabolism through Regulation of the Lipin1 and PGC-1β Genes2012

    • Author(s)
      Hirotsu Y, Hataya N, Katsuoka F, Yamamoto M.
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 32 Pages: 2760-2770

    • DOI

      10.1128/MCB.06706-11

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nrf2-MafG heterodimers contribute globally to antioxidant and metabolic networks.2012

    • Author(s)
      Hirotsu Y, Katsuoka F, Funayama R, Nagashima T, Nishida Y, Nakayama K, Engel JD, Yamamoto M.
    • Journal Title

      Nucleic Acid Research

      Volume: 40 Pages: 10228-10239

    • DOI

      10.1093/nar/gks827

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Nrf2-小Maf転写因子のゲノムワイド解析による遺伝子発現制御システムの解明2012

    • Author(s)
      弘津陽介,勝岡史城,舟山亮,長嶋剛史,西田有一郎,中山啓子,James Douglas Engel,山本雅之
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121211-12
  • [Presentation] Genome-wide analysis of antioxidant response element dependent gene regulation mediated by the Nrf2-MafG heterodimer.2012

    • Author(s)
      Hirotsu Y, Katsuoka F, Funayama R, Nagashima T, Nishida Y, Nakayama K, Douglas Engel J, Yamamoto M.
    • Organizer
      The 4th EMBO Meeting
    • Place of Presentation
      Nice, France
    • Year and Date
      20120922-20120925

URL: 

Published: 2014-07-24  

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