2012 Fiscal Year Annual Research Report
β細胞におけるＳｒｃの役割とＧＰＣＲシグナルとの関連性
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23791028
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
向 英里 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60362539)
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| Keywords | 糖代謝 / 糖尿病 / インスリン分泌 |
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| Research Abstract |
糖尿病状態では膵β細胞内の酸化ストレスが増加しインスリン分泌が減少していること、それはチロシンキナーゼSrcの活性化によることを申請者らは明らかにしてきた。また、GPCRリガンドはcAMPを増加させインスリン分泌増強効果を発揮するが、一方で糖尿病状態でのSrc活性化を抑制し酸化ストレスを軽減する新たな作用を持つことを申請者らは近年明らかにした。しかしながら詳細なメカニズムは不明である。したがって、β細胞におけるSrcの役割について解明すること、GPCRシグナルのSrc制御機構を解明し新たなインスリン分泌増強作用により糖尿病治療法を見出すことを本研究の目的とした。まず、Srcのインスリン分泌機構への関与について検討するために、β細胞株INS-1細胞へsiRNA導入によりSrc発現を低下させると、ブドウ糖によるインスリン分泌は減少した。分泌に重要なATP産生、Ca2+の細胞内流入とオシレーションもSrc-siRNAにより同様に減少した。その原因として、解糖系の指標となるglucose utilizationが低下していたこと、グルコキナーゼの発現自体は変化していないがその活性が低下していることが明らかとなった。さらに、GPCRリガンドであるインクレチンホルモンのGLP-1やGIPによるインスリン分泌増強も、Srcノックダウンにより減少を示した。以上の結果より、糖尿病状態のみならず膵β細胞インスリン分泌機構自体にSrc分子が関与していること、そのメカニズムとしてグルコキナーゼの活性調節を行っていることが明らかとなった。このことより、Srcの膵β細胞における役割を明らかにしただけでなく、予想に反してSrcがミトコンドリア内ではなく解糖系上流で関与していることが示され、Src分子の新たな調節メカニズムについて提示し、新たなインスリン分泌改善薬の標的としての可能性を示すことができた。
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[Journal Article] Reduction of reactive oxygen species ameliorates metabolism-secretion coupling in islets of diabetic GK rats by suppressing lactate overproduction.2013
Author(s)
Sasaki M, Fujimoto S, Sato Y, Nishi Y, Mukai E, Yamano G, Sato H, Tahara Y, Ogura K, Nagashima K, Inagaki N.
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Journal Title
Diabetes
Volume: ahead of print
Pages: ahead of print
Peer Reviewed
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[Presentation] Apple procyanidinsinprove glucose tolerance in diabetic ob/ob mice.2012
Author(s)
Ogura K, Nagashima K, Shoji T, Sato Y, Tahara Y, Yamano G, Sato H, Ogura M, Mukai E, Fujimoto S, Inagaki N.
Organizer
9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
20121124-20121127
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[Presentation] Development of 123I-labeled derivative targeting to GLP-1 receptor for insulinoma SPECT imaging.2012
Author(s)
Zhuang X, Toyoda K, Fujimoto H, Kimura H, Ogawa Y, Mukai E, Ueda M, Temma T, Hirai M, Takagi M, Kon A, Matsuda H, Ono M, Saji H, Inagaki N.
Organizer
9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
20121124-20121127
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[Presentation] Src regulates insulin secretion by modulating glucokinase activity in INS-1 cells.2012
Author(s)
Sato S, Fujimoto S, Nagashima K, Mukai E, Ogura M, Sato Y, Yamano G, Tahara Y, Ogura K, Sugizaki K, Inagaki N.
Organizer
9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
20121124-20121127
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[Presentation] Development of non-invasive PET probe for quantifying pancreatic b–cell mass using fluorine-18-labeled exendin-4.2012
Author(s)
Fujimoto H, Toyoda K, Kimura H, Ogawa Y, Mukai E, Zhuang X, Ueda M, Temma T, Hirai M, Matsuda H, Saji H, Inagaki N.
Organizer
9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
20121124-20121127
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