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2011 Fiscal Year Research-status Report

髄外造血モデルを用いた新規ニッチ細胞の同定と性状解析

Research Project

Project/Area Number 23791093
Research InstitutionNational Institute of Infectious Diseases

Principal Investigator

水上 拓郎  国立感染症研究所, 血液・安全性研究部, 室長 (60415487)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2013-03-31
Keywords造血幹細胞 / ニッチ細胞 / SDF-1 / osteopontin / 成人T細胞白血病
Research Abstract

【研究の目的】造血幹細胞は多分化能と自己複製能を有した細胞であるが、その機能維持にはニッチの存在が必要と考えられている。骨髄に履いては骨芽細胞がそのニッチとして機能している事が示唆されているが、脾臓などの他の器官でのニッチについては不明な点が多い。そこで我々は、脾臓などの髄外造血モデルを用いて骨髄以外のニッチ細胞の同定を試みた。その結果、脾臓に於いて巨核球様(MLCs: Megakaryocyte-like cells)の細胞が造血幹細胞近傍に存在し、様々なニッチに関わる分子を発現している事を明らかにした。またin vitroで造血幹細胞の増殖を促進する事が明らかとなった。【研究結果】そこでH23年度はMLCsの分子基盤を明らかにする目的で髄外造血モデル及びCFU-Sモデルを用いてMLCsを単離し、cDNAを合成しDNAマイクロアレイ解析を行い、MLCsに高発現する分子を多数同定した。MLCs特異的分子を用いてその発生機序を解析した結果、X線照射後1日の脾臓において既にMLCsの増殖が認められた。またこれらのMLCsは造血幹細胞(LSK細胞)移植後8日目には赤脾随内に集合し、SDF-1やOPN、N-cadherinなどを発現することが明らかとなった。GFPマウスより分取したLSK細胞の追跡の結果、多くのGFP陽性LSK細胞がMLCs細胞近傍に存在している事が明らかとなった。また、殆どのMLCs細胞はGFP陰性で、レシピエント細胞より分化している事が明らかとなった。 これらの結果より、脾臓内では血管内皮などに加え、MLC細胞などが様々なCytokineを産生し造血幹細胞の増殖に寄与している事が明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では髄外造血など定常状態ではない造血に関し、新たな造血ニッチを同定し、その特性を解明する事を目的としている。本研究において我々は髄外造血機構を用いて、脾臓内に新たな巨核球様(MLCs: Megakaryocyte-like cells)の細胞がニッチ細胞の一つとして機能する事を示す事ができた。また予定通り分子基盤を解明する事で、巨核球との違い、他のニッチ細胞との違いも含め明らかにする事ができた。

Strategy for Future Research Activity

今後は計画予定通り、これらのニッチ細胞がどのような特性を持っているかを明らかにする。即ち、in vitroでMLCsを分離し、造血幹細胞と様々な条件で共培養した際、どのような分化を誘導するのか?を明らかにする。また、通常造血のみならず、ATLのモデルマウスを用い、ATL癌幹細胞においてこういったMLCsが発生し、腫瘍ニッチにおいても重要であるか検討する。また、一方でATL形成時の脾臓における新たなニッチ細胞候補の探索も同時に行う。即ち、各種ストローマ細胞集団を分取し、DNAマイクロアレイ解析を行い、その特性を通常のニッチ細胞(骨芽細胞)と比較する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

計画通り、これらのMLCsの更なる分子基盤解析を行うと共に、in vitroの解析、in vivoの移植実験を行うため、DNAマイクロアレイ解析、qPCR解析、細胞培養、動物実験に関わる諸経費が必要となる。

  • Research Products

    (6 results)

All 2012 2011

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] The earliest thymic T cell progenitors sustain B cell and myeloid lineage potential.2012

    • Author(s)
      Luc S, Luis TC, Boukarabila H, Macaulay IC, Buza-Vidas N, Bouriez-Jones T, Lutteropp M, Woll PS, Loughran SJ, Mead AJ, Hultquist A, Brown J, Mizukami T,-省略-, Jacobsen SE.
    • Journal Title

      Nat Immunol.

      Volume: 13 Pages: 412-419

    • DOI

      10.1038/ni.2255

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Extensive gene deletions in Japanese patients with Diamond-Blackfan anemia.2012

    • Author(s)
      Kuramitsu M, Sato-Otsubo A, -省略-, Momose H, Takizawa K, Mizukami T, Yamaguchi K, Ogawa S, Ito E, Hamaguchi I.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 119 Pages: 2376-2384

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] HTLV-1 Taxトランスジェニックマウスを用いたATL癌幹細胞及びそのニッチの同定2011

    • Author(s)
      水上拓郎、滝澤和也、山崎淳平、倉光球、百瀬暖佳、益見厚子、 長谷川秀樹、浜口功、山口一成
    • Organizer
      日本獣医学会
    • Place of Presentation
      大阪府立大学
    • Year and Date
      2011年9月20日
  • [Presentation] Identification and Characterization of Bone Marrow-derived Leukemic Stem Cells in a Tax-transgenic Mouse Model of Adult T-Cell Leukemia / Lymphoma.2011

    • Author(s)
      Mizukami T, Takizawa K, Kuramitsu M, Momose H, Mausmi A, Yamazaki J, Hasegawa H, Hall W, Yamaguchi K, Hamaguchi I
    • Organizer
      XXV IACRLRD Symposium
    • Place of Presentation
      東京大学
    • Year and Date
      2011年9月17日
  • [Presentation] Identification of cancer stem cell niche in Adult T-Cell Leukemia / lymphoma (ATL) model mouse Tax-transgenic (Tax-Tg) mouse2011

    • Author(s)
      Takuo Mizukami, Kazuya Takizawa, Madoka Kuramitsu, Haruka Momose, **Jumpei Yamazaki, Atsuko Masumi, *Hideki Hasegawa, Kazunari Yamaguchi, Isao Hamaguchi
    • Organizer
      日本血液学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2011年10月14日
  • [Book] 医薬品の品質管理とウイルス安全性:ウイルス輸血・血液製剤と感染症2011

    • Author(s)
      山口一成、水上拓郎、野島清子
    • Total Pages
      301
    • Publisher
      文光堂

URL: 

Published: 2013-07-10  

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