2013 Fiscal Year Annual Research Report
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23791201
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
石井 敦士 福岡大学, 医学部, 助手 (90568825)
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| Keywords | 小児神経疾患 / てんかん / 麻痺発作 / 発達障害 / ATP1A3 / エクソーム解析 / 国際情報交換 / チャネル |
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| Research Abstract |
小児交互性片麻痺（AHC）は生後2か月頃に発症し、麻痺発作、けいれん発作、認知機能低下を伴う進行性の神経疾患である。遺伝子の関与が示唆されていたが不明だった。チャネル病と作業仮説をたて、8名の患者にNaチャネルのSCN1A、CaチャネルのCACNA1A、CACNA1B、ATPポンプのATP1A2遺伝子の変異をサンガー法で探索したが有意な変異は同定できなかった。平成24年度に次世代シークエンサーで全エクソーム解析をAHC典型症例8名に対して行った。新生変異仮説をたて、責任遺伝子の選別を行った。その結果、ATPase依存性ATPポンプのαサブユニットを構成するATP1A3遺伝子に対して全員がヘテロ接合での新生変異をもつことを同定し、平成25年に報告した。この責任遺伝子同定により機能解析が可能となり分子病態解明の戦略が構築できた。継続し、AHC患者に対して変異を検索し、これ迄に52名で約88％に変異を見出した。高感度の遺伝子診断が可能であり、正確な診断が可能となった。また、ATP1A3遺伝子の変異型と臨床症状を解析し、平成25年に報告した。E815K変異をもつ患者では塩酸フルナリジンを内服している群と内服していない群で有意に知的退行の有無が異なった。また、本変異をもつ群では6歳までに、てんかん重積発作を契機に精神運動発達の退行が始まるが、塩酸フルナリジンを使用している群では、この発作が抑制されていることが分かり、臨床現場に有益な情報を与えることができた。また、変異型ATPポンプを培養細胞に発現させた機能解析では、蛋白発現とmRNA発現は保たれておりATPase酵素活性とポンプ機能の異常が示唆された。そこで、ATPase活性を調べたところ、活性低下を認めた。しかし、変異により表現型が異なることから、ポンプ機能の障害も併せ持つと考え、パッチクランプ法にて現在検証中である。
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[Journal Article] Association of nonsense mutation in GABRG2 with abnormal trafficking of GABAA receptors in severe epilepsy.2014
Author(s)
Ishii A, Kanaumi T, Sohda M, Misumi Y, Zhang B, Kakinuma N, Haga Y, Watanabe K, Takeda S, Okada M, Ueno S, Kaneko S, Takashima S, Hirose S.
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Journal Title
Epilepsy Research
Volume: 108
Pages: 420-432
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genotype-phenotype correlations in alternating hemiplegia of childhood.2014
Author(s)
Sasaki M, Ishii A, Saito Y, Morisada N, Iijima K, Takada S, Araki A, Tanabe Y, Arai H, Yamashita S, Ohashi T, Oda Y, Ichiseki H, Hirabayashi S, Yasuhara A, Kawawaki H, Kimura S, Shimono M, Narumiya S, Suzuki M, Yoshida T, Oyazato Y, Tsuneishi S, Ozasa S, Yokochi K, Dejima S, Akiyama T, Tsuji S, Hirose S, et al.
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Journal Title
Neurology
Volume: 82
Pages: 482-490
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Distinct neurological disorders with ATP1A3 mutations.2014
Author(s)
Heinzen EL, Arzimanoglou A, Brashear A, Clapcote SJ, Gurrieri F, Goldstein DB, Jóhannesson SH, Mikati MA, Neville B, Nicole S, Ozelius LJ, Poulsen H, Schyns T, Sweadner KJ, van den Maagdenberg A, Vilsen B; for the ATP1A3 Working Group.
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Journal Title
Lancet neurology
Volume: 13
Pages: 503-514
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 1. Identification of ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of alternating hemiplegia of childhood in Japan2013
Author(s)
Atsushi Ishii, Yoshiaki Saito, Jun Mitsui, Hiroyuki Ishiura , Jun Yoshimura, Hidee Arai, Sumimasa Yamashita, Sadami Kimura, Hirokazu Oguni, Shinichi Morishita, Shoji Tsuji, Masayuki Sasaki, Shinichi Hirose
Organizer
30th International Epilepsy Congress
Place of Presentation
Montreal
Year and Date
20130623-20130627
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