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2011 Fiscal Year Annual Research Report

HBV感染による肝線維化進展機序の解析

Research Project

Project/Area Number 23890255
Research InstitutionResearch Institute, International Medical Center of Japan

Principal Investigator

杉山 真也  独立行政法人国立国際医療研究センター, 肝炎・免疫研究センター, 上級研究員 (20612427)

KeywordsB型肝炎ウイルス / 肝線維化 / 活性酸素種 / ヒト肝細胞キメラマウス
Research Abstract

B型慢性肝炎の持続的な感染により肝臓の線維化が進展するが,その機序は不明のままである.申請者らは,ヒト肝細胞置換キメラマウスを利用することでB型肝炎ウイルス(HBV)感染を起因とする線維化モデルを確立した.本研究では,これまでの結果から推測された活性酸素種(ROS)とToll-like receptor4(TLR4)を中心に,その上流と下流経路を解析することで,線維化の発症と進展の機序を明らかとしていく.
本年度では,市販の抗TLR4抗体と共同研究により取得した抗TLR4抗体を用いてTLR4の中和により本経路の阻害試験を行った.その結果,市販の抗TLR4抗体では,十分な阻害を得ることが出来ずに,LPS刺激等でTNF-alphaやNK-k Bの産生を誘導する結果となった.一方で,我々で取得した抗TLR4抗体ではin vitroとin vivoでの予備試験でTLR4経路の阻害が確認でき,マウスでの毒性も低いことがわかった.引き続いてこの抗体を利用したin vivo試験を行う準備を進め,HBV感染後に毎週本抗体を投与し続けることで線維化の抑制が行われるか検討を続けた.試験期間は6ヶ月を予定しており,飼育終了が3月末の予定である.
来年度以降で組織の病理学的解析,血液中のサイトカイン量の測定,肝臓での線維化関連遺伝子の発現プロファイルを確認していく.特に,線維化形成過程で観察される肝細胞の多核化についても解析を進め,前癌病変の出現機構についての分子生物学的な解析を進める.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

長期飼育を要する動物実験を順調に終えたため,残りの期間で組織や血中マーカーについて検討する段階に到達した.ほぼ当初の予定通りであり,残りの期間でおおよその結果を得ることができると推定されるため.

Strategy for Future Research Activity

キメラマウスから得られた肝臓の凍結組織やパラフィンブロックを病理染色もしくはDNA,蛋白を抽出した上で分子生物学的な解析を進める.特に,抗TLR4抗体が線維化の予防に効果があるか否かが重要な点であるため,このTLR4経路の阻害が線維化と関連しているかを線維化マーカー遺伝子を定量することで行なっていく.これらの系は既報の論文で確立しており,予定通りに進むものと推察される。

  • Research Products

    (17 results)

All 2012 2011

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (4 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Genetic Variation of the IL-28B promoter affecting gene expression2011

    • Author(s)
      Masaya Sugiyama, 他4名
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 6 Pages: e26620

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Easy-to-use phylogenetic analysis system for hepatitis B infection2011

    • Author(s)
      Masaya Sugiyama, 他10名
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 41 Pages: 936-945

    • DOI

      10.1111/j.1872-034X.2011.00859.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel findings for the development of drug therapy for various liver diseases : Genetic variation in IL-28B is associated with response to the therapy for chronic hepatitis C2011

    • Author(s)
      Masaya Sugiyama, 他4名
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Science

      Volume: 115 Pages: 263-269

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pre-treatment prediction of response to pegylated-interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C using genetic polymorphism in IL28B and viral factors2011

    • Author(s)
      Masayuki Kurosaki, Masaya Sugiyama, 他19名
    • Journal Title

      Journal of Hepatology

      Volume: 54 Pages: 439-448

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transmissibility of hepatitis B virus (HBV) infection through blood transfusion from blood donors with occult HBV infection2011

    • Author(s)
      Man-Fung Yuen, Masaya Sugiyama, 他10名
    • Journal Title

      Clinical Infectious Diseases

      Volume: 52 Pages: 624-632

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Host sphingolipid biosynthesis is a promising therapeutic target for the inhibition of hepatitis B virus replication2011

    • Author(s)
      Kanako Tatematsu, Masaya Sugiyama, 他3名
    • Journal Title

      Journal of Medical Virology

      Volume: 83 Pages: 587-593

    • DOI

      10.1002/jmv.21970

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genome-wide association study identified ITPA/DDRGK1 variants reflecting thrombocytopenia in pegylated interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C2011

    • Author(s)
      Yasuhito Tanaka, Masaya Sugiyama, 他20名
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics

      Volume: 20 Pages: 3507-3516

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Antiviral activity of novel 2'-fluoro-6'-methylene-carbocyclic adenosine against wild-type and drug-resistant hepatitis B virus mutants2011

    • Author(s)
      Jianing Wang, Masaya Sugiyama, 他11名
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 21 Pages: 6328-6331

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An updated analysis of hepatitis C virus genotypes and subtypes based on the complete coding region2011

    • Author(s)
      Tatsunori Nakano, Masaya Sugiyama, 他3名
    • Journal Title

      Liver International

      Volume: 32 Pages: 339-345

    • DOI

      10.1111/j.1478-3231.2011.02684.x

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] スフィンゴ脂質合成経路の阻害によるHBV複製の抑制2012

    • Author(s)
      杉山真也、田中靖人、溝上雅史
    • Organizer
      肝炎ウイルス研究シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2012-03-24
  • [Presentation] ホストのスフィンゴ脂質合成系を標的とした抗HBV薬のキメラマウスにおける検討2011

    • Author(s)
      杉山真也、田中靖人、溝上雅史
    • Organizer
      第19回日本消化器関連学会週間
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2011-10-20
  • [Presentation] IL-28B遺伝子周囲に存在するSNPsの機能解析と臨床的意義2011

    • Author(s)
      杉山真也、田中靖人、溝上雅史
    • Organizer
      第19回日本消化器関連学会週間
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2011-10-20
  • [Presentation] キメラマウスでのB型肝炎の病態進展に関わる分子機構の検討2011

    • Author(s)
      杉山真也、田中靖人、溝上雅史
    • Organizer
      第47回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-06-02
  • [Book] ゲノムワイド関連解析とその応用2011

    • Author(s)
      杉山真也、溝上雅史
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      新時代のウイルス性肝炎学
  • [Patent(Industrial Property Rights)] C型肝炎患者の経過予測方法2011

    • Inventor(s)
      溝上雅史、杉山真也
    • Industrial Property Rights Holder
      国立国際医療研究センター
    • Industrial Property Number
      特許,特願2011-211647
    • Filing Date
      2011-09-27
  • [Patent(Industrial Property Rights)] IL-28Bの分析方法2011

    • Inventor(s)
      溝上雅史、杉山真也、木村達治
    • Industrial Property Rights Holder
      国立国際医療研究センター、特殊免疫研究所
    • Industrial Property Number
      特許,特願2011-287603
    • Filing Date
      2011-12-28
  • [Patent(Industrial Property Rights)] B型肝炎ウイルス群を検出し、遺伝子多様性を評価するためのオリゴヌクレオチドのセット、並びにそれを用いた方法2011

    • Inventor(s)
      溝上雅史、杉山真也、新井理、田村卓郎
    • Industrial Property Rights Holder
      国立国際医療研究センター、ビッツ株式会社
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2011/79353
    • Filing Date
      2011-12-19
    • Overseas

URL: 

Published: 2013-06-26  

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