2023 Fiscal Year Research-status Report
ヘミチャネル阻害薬を用いたαシヌクレイン伝播阻止による多系統萎縮症の治療法開発
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23K06965
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 浩雄 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00701830)
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
渡邉 充 九州大学, 大学病院, 助教 (30748009)
吉良 潤一 国際医療福祉大学, 医学研究科, 教授 (40183305)
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 講師 (70596395)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 多系統萎縮症 / 脱髄 / オリゴデンドロサイト / シヌクレイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多系統萎縮症（MSA）は小脳入力系や黒質線条体の髄鞘脱落と神経障害を呈するが、その機序は解明されていない。MSAにおけるオリゴデンドロサイト系統細胞を病理学的に解析し、髄鞘脱落との関連について明らかにする。病理学的に確定されたMSA15例の剖検標本を使用した。小脳入力系白質でKluver-Barrera染色を行い、髄鞘脱落の程度からStage I（軽度）、Stage II（中等度）、Stage III（重度）と病期分類した。オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）はNG2、ミエリン形成前オリゴデンドロサイト（preOL）はGPR17、BCAS1、ENPP6、成熟オリゴデンドロサイト（OL）はTPPPをマーカーとして免疫染色を行い、細胞の発現パターンや軸索との関連を解析した。15例のMSAにおいて、Stage Iは5例、Stage IIは3例、Stage IIIは7例に分類された。Stage Iではリン酸化αシヌクレイン陽性グリア細胞質封入体（GCI）を伴うTPPP陽性OLが多数観察され、病期の進行とともにOL数は減少した。NG2陽性OPCはStage IとStage IIで多く認められ、Stage IIIではOPC数は減少していた。GPR17陽性preOLはStage Iで軽度の増加、Stage IIで顕著に増加し、Stage IIIでは認められなかった。BCAS1とENPP6陽性preOLは全ての病理で少数認められた。幾つかのGRP17陽性preOLはアポトーシス関連因子Xaf1が陽性であった。また、GPR17陽性preOLはStage Iで多くの突起を軸索に伸ばす所見をみとめ、Stage IIやStage IIIでは軸索との接着は見られなかった。GPR17はオリゴデンドロサイト分化の抑制因子であり、MSAにおいて髄鞘脱落や再髄鞘化阻害に寄与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
多系統萎縮症剖検15例における病理学的解析は順調に進行できている。また、わたしたちが作成した多系統萎縮症モデルマウスでもオリゴデンドロサイトの脱落やオリゴデンドロサイト前駆細胞が動員されることはすでに見出しており、GPR17といった分子の発現亢進も見出している。オリゴデンドロサイト前駆細胞やその特異的マーカーを標的とした治療介入を推進する計画を大学院生と進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
わたしたちが樹立した多系統萎縮症モデルマウスでは、薬剤の経口投与、腹腔内投与、髄腔内投与の実験系が確立できており、オリゴデンドロサイト前駆細胞やGPR17発現を修飾できる薬剤を順次試していく計画を進めている。
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| Causes of Carryover |
病理学的検討で使用している一次抗体や二次抗体、染色関連の試薬が想定よりも長く使用できたため。
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[Journal Article] Granulocyte activation markers in cerebrospinal fluid differentiate acute neuromyelitis spectrum disorder from multiple sclerosis.2023
Author(s)
Leppert D, Watanabe M, Schaedelin S, Piehl F, Furlan R, Gastaldi M, Lambert J, Evertsson B, Fink K, Matsushita T, Masaki K, Isobe N, Kira JI, Benkert P, Maceski A, Willemse E, Oechtering J, Orleth A, Meier S, Kuhle J.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry
Volume: 94
Pages: 726-737
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Early and extensive alterations of glial connexins, distal oligodendrogliopathy type demyelination, and nodal/paranodal pathology are characteristic of multiple system atrophy.2023
Author(s)
Nishimura Y, Masaki K, Matsuse D, Yamaguchi H, Tanaka T, Matsuo E, Hayashida S, Watanabe M, Matsushita T, Sadashima S, Sasagasako N, Yamasaki R, Isobe N, Iwaki T, Kira JI.
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Journal Title
Brain Pathol
Volume: 33
Pages: e13131
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Early and extensive alterations of glial connexins in multiple system atrophy2023
Author(s)
Katsuhisa Masaki, Yuji Nishimura, Dai Matsuse, Hiroo Yamaguchi, Tatsunori Tanaka, Shoko Sadashima, Naokazu Sasagasako, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Toru Iwaki, Jun-ichi Kira
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
