2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of stereopure boranophosphate oligonucleotide therapeutics having both high activity and low toxicity
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21H02610
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
和田 猛 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (90240548)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 核酸医薬 / アンチセンス核酸 / ボラノホスフェート核酸 / 立体制御 / 不斉合成 / リン原子修飾核酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、従来のホスホロチオエート核酸医薬を凌駕し、高い標的遺伝子発現制御活性と低毒性を両立する、リン原子の立体化学が制御されたボラノホスフェート核酸医薬を創製することである。ボラノホスフェート核酸の合成では、天然型核酸やホスホロチオエート核酸の合成で用いられるアシル型の塩基部保護基を用いることができない。塩基部アミノ基をアシル基で保護すると、合成中間体の亜リン酸誘導体をボラノ化する際にアミドが非可逆的に還元されてアルキルアミノ基に変換されてしまうからである。そこで、本研究では、塩基性条件下除去される不斉補助基を有する塩基部無保護のオキサザホスホリジン誘導体をモノマーユニットとして用いる新規合成法の開発を行うこととした。塩基部無保護のモノマーは、有機溶媒に対する溶解度が低いことが問題である。2021年度は、塩基部無保護のモノマーの反応溶媒への溶解度を向上させる脂溶性官能基の構造と導入数、導入位置を検討した。まず、脂溶性官能基Xを5’-水酸基保護基であるトリチル基に2個導入したところ、塩基部無保護ヌクレオシド誘導体のホスフィチル化反応溶媒に対する溶解度は顕著に増大したものの、モノマーユニットの縮合反応溶媒に対する溶解度は十分に向上させることはできなかった、そこで、脂溶性官能基Xをリン原子の立体を制御していないオキサホスホリジン誘導体の窒素原子に導入したところ、モノマーユニットの縮合反応溶媒に対する溶解度を顕著に向上させることに成功した。新規の構造を有するモノマーの縮合反応効率を固相法により検討したところ、従来のモノマーユニットと同等か、それを上回る収率で縮合反応を行うことができた。さらに、ボラノ化、固相担体からの切り出しを行い、目的とするボラノホスフェート結合を有する2量体を高収率で得ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2021年度の最大の目標である、塩基部無保護のモノマーの反応溶媒への溶解度を向上させる脂溶性官能基の構造Xと導入数、導入位置を見出すことができた。なお、リン原子の立体化学がモノマーの溶解度に及ぼす影響は少ないと考え、合成が安価で簡便な立体非制御の誘導体で検討を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
縮合反応溶媒に対する高い溶解度を有する塩基部無保護のモノマーの構造を見出したので、2022年度より、リン原子の立体化学が制御された誘導体の合成を行い、縮合反応効率、立体選択性、長鎖オリゴマーの合成を検討する。
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[Journal Article] Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood?brain barrier and knock down genes in the rodent CNS2021
Author(s)
Nagata T., Dwyer C. A., Yoshida-Tanaka K., Ihara K., Ohyagi M., Kaburagi, H.、Miyata H., Ebihara S., Yoshioka K., Ishii T., Miyata K.. Miyata K., Powers B., Igari T., Yamamoto S., Arimura N., Hirabayashi H., Uchihara T., Hara R. Iwata, Wada T., Bennett C. F., Seth Punit P., Rigo F., Yokota T.
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Journal Title
Nat. Biotech.
Volume: 39
Pages: 1529～1536
DOI
Peer Reviewed
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