新規尿酸輸送体の遺伝的背景の違いが健康体質に与える影響の分子生理学的理解と制御

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H03350
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: 豊田 優 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 講師 (80650340)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 教授 (00528292) ; 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90376468)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: トランスポーター / 尿酸 / 体質 / 個人差 / 健康科学

Outline of Annual Research Achievements

尿酸はヒトにおけるプリン体の最終代謝産物であり、その体内量を適切に維持することが高尿酸血症や痛風の予防・健康維持にとって重要である。尿酸の体内動態制御には、尿酸輸送体の働きが必須であることが知られているが、2010年代初頭までに見出された尿酸輸送体だけでは、その全容の説明は困難であり、未知の尿酸輸送体の存在が確実視されていた。新規尿酸輸送体としてOAT10とGLUT12を新たに見出すことに成功してきた申請者らは、その病態生理学的重要性の理解を糸口として、尿酸動態制御機構の全容理解にむけた課題を解決することを目指し、本研究を進めている。初年度における代表的な成果等を以下に記す。
OAT10に関する検討を進め、ヒト腎臓切片に対する免疫組織化学の検討の結果、近位尿細管の管腔側膜にOAT10が局在することが見出された。また、臨床検体の解析の結果、OAT10の機能欠損型変異を持つ集団では尿中尿酸排泄が高値を示すことが明らかとなった。OAT10の輸送特性に関する検討を進めながら、成果のまとめを視野に入れつつ研究を進めている。GLUT12については、本輸送体が尿酸のみならず、ビタミンＣの輸送体としても機能しており、血中から脳へのビタミンＣ供給に関わる生理的に重要な排出型のビタミンＣ輸送体でもあったことを報告した。また、生理学的に重要な尿酸輸送体URAT1の阻害活性を有する天然成分の探索・同定について成果を報告した。さらに、血清尿酸値や痛風のサブタイプと関連する遺伝要因に関する新たな成果を報告した。これら一連の成果は、尿酸動態制御機構の全容理解に貢献するものであり、本研究の進展と合わせて、さらなる発展が期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題においては、新型コロナウイルス感染症の影響により、当初の計画に合わせた実験実施が困難となったものがあるため、実施予定の内容を後回しにした項目がある。一方、異なるアプローチや成果の取りまとめなど、他の項目と優先順位を入れ替えることで臨機応変に研究を進めている。論文発表という形で関連成果を報告することにも成功しており、翌年度以降も新たな成果を報告できる見込みである。引き続き研究を進めていることから、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

今年度までの研究を引き続き発展させるほか、分子遺伝疫学的解析にも取り組む予定である。また、現在投稿準備中の論文については、できる限り早い段階でのアクセプトを目指して研究を進めるとともに、これまでに発表した成果について、より広く社会に向けて発信することを試みる。本研究をさらに発展させることで尿酸動態制御機構の全容理解に貢献できるよう、研究分担者らとの連携を深め、多角的な視点から研究を進める計画である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Shanghai Jiao Tong University/Qingdao University(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: Shanghai Jiao Tong University/Qingdao University
• [Int'l Joint Research] National University of Kaohsiung, Taiwan/Kaohsiung Medical University, Taiwan(その他の国・地域)
  • Country Name: その他の国・地域
  • Counterpart Institution: National University of Kaohsiung, Taiwan/Kaohsiung Medical University, Taiwan
• [Journal Article] Identification of Inhibitory Activities of Dietary Flavonoids against URAT1, a Renal Urate Re-Absorber: In Vitro Screening and Fractional Approach Focused on Rooibos Leaves (2022)
  • Author(s): Toyoda Yu、Takada Tappei、Saito Hiroki、Hirata Hiroshi、Ota-Kontani Ami、Tsuchiya Youichi、Suzuki Hiroshi
  • Journal Title: Nutrients Volume: 14 Pages: 575～575
  • DOI: 10.3390/nu14030575
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide meta-analysis between renal overload type and renal underexcretion type of clinically defined gout in Japanese populations (2022)
  • Author(s): Toyoda Yu、Nakayama Akiyoshi、Nakatochi Masahiro、Kawamura Yusuke、Nakaoka Hirofumi、Yamamoto Ken、Shimizu Seiko、Ooyama Hiroshi、Ooyama Keiko、Shimizu Toru、Nagase Mitsuo、Hidaka Yuji、Ichida Kimiyoshi、Inoue Ituro、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
  • Journal Title: Molecular Genetics and Metabolism Volume: 136 Pages: 186～189
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2022.01.100
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of an exporter that regulates vitamin C supply from blood to the brain (2022)
  • Author(s): Miyata Hiroshi、Toyoda Yu、Takada Tappei、Hiragi Toshimitsu、Kubota Yu、Shigesawa Ryuichiro、Koyama Ryuta、Ikegaya Yuji、Suzuki Hiroshi
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Pages: 103642～103642
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103642
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A meta-analysis of genome-wide association studies using Japanese and Taiwanese has revealed novel loci associated with gout susceptibility (2022)
  • Author(s): Chang Shun-Jen、Toyoda Yu、Kawamura Yusuke、Nakamura Takahiro、Nakatochi Masahiro、Nakayama Akiyoshi、Liao Wei-Ting、et al
  • Journal Title: Human Cell Volume: 35 Pages: 767～770
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00665-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genetic epidemiological analysis of hypouricaemia from 4993 Japanese on non-functional variants of URAT1/SLC22A12 gene (2021)
  • Author(s): Nakayama Akiyoshi、Kawamura Yusuke、Toyoda Yu、Shimizu Seiko、Kawaguchi Makoto、Aoki Yuka、Takeuchi Kenji、Okada Rieko、Kubo Yoko、Imakiire Toshihiko、Iwasawa Satoko、Nakashima Hiroshi、Tsunoda Masashi、Ito Keiichi、Kumagai Hiroo、Takada Tappei、Ichida Kimiyoshi、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 61 Pages: 1276～1281
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab545
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increase of serum uric acid levels associated with APOE ε2 haplotype: a clinico-genetic investigation and in vivo approach (2021)
  • Author(s): Ogura Masatsune、Toyoda Yu、Sakiyama Masayuki、Kawamura Yusuke、Nakayama Akiyoshi、Yamanashi Yoshihide、Takada Tappei、et al
  • Journal Title: Human Cell Volume: 34 Pages: 1727～1733
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00609-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Proposal for Practical Diagnosis of Renal Hypouricemia: Evidenced from Genetic Studies of Nonfunctional Variants of URAT1/SLC22A12 among 30,685 Japanese Individuals (2021)
  • Author(s): Kawamura Yusuke、Nakayama Akiyoshi、Shimizu Seiko、Toyoda Yu、Nishida Yuichiro、Hishida Asahi、Katsuura-Kamano Sakurako、et al
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 9 Pages: 1012～1012
  • DOI: 10.3390/biomedicines9081012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An X chromosome-wide meta-analysis based on Japanese cohorts revealed that non-autosomal variations are associated with serum urate (2021)
  • Author(s): Nakatochi Masahiro、Toyoda Yu、Kanai Masahiro、Nakayama Akiyoshi、Kawamura Yusuke、Hishida Asahi、Mikami Haruo、et al
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 60 Pages: 4430～4432
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab404
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] URAT1遺伝子の機能低下型変異による痛風の保護効果は、ABCG2遺伝子の機能低下型変異による痛風のリスク亢進効果を上回る (2022)
  • Author(s): 豊田優, 河村優輔, 中山昌喜, 東野俊英, 清水聖子, 大山博司, 市田公美, 四ノ宮成祥, 高田龍平, 松尾洋孝, （以下、非学会員共同演者）, 中岡博史, 竹内研時, 井ノ上逸郎, 鈴木洋史
  • Organizer: 第55回日本痛風・尿酸核酸学会総会
• [Presentation] 腋臭症リスク因子ABCC11の機能を阻害する食品成分の探索・解析 (2022)
  • Author(s): 豊田優, 齋藤弘貴, 平田拓, 紺谷愛美, 土屋陽一, 高田龍平, 鈴木洋史
  • Organizer: 日本農芸化学会2022年度大会
  • Invited
• [Presentation] Protective effect of common and rare variants of URAT1/SLC22A12 on gout (2021)
  • Author(s): Y. Toyoda, Y. Kawamura, A. Nakayama, H. Nakaoka, T. Higashino, S. Shimizu, H. Ooyama, K. Morimoto, N. Uchida, R. Shigesawa, K. Takeuchi, I. Inoue, K. Ichida, H. Suzuki, N. Shinomiya, T. Takada, H. Matsuo
  • Organizer: The 19th Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man / PP21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ω-3脂肪酸が尿酸再吸収輸送体URAT1の尿酸輸送活性に与える影響 (2021)
  • Author(s): 豊田優, 齋藤弘貴, 高田龍平, 平田拓, 紺谷愛美, 宮田大資, 小林直之, 土屋陽一, 鈴木洋史
  • Organizer: 第75回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] Substantial gout protective effect by common and rare variants of URAT1/SLC22A12 gene (2021)
  • Author(s): Y. Toyoda, Y. Kawamura, A. Nakayama, H. Nakaoka, T. Higashino, S. Shimizu, H. Ooyama, K. Morimoto, N. Uchida, R. Shigesawa, K. Takeuchi, I. Inoue, K. Ichida, H. Suzuki, N. Shinomiya, T. Takada, H. Matsuo
  • Organizer: 23th APLAR (Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 尿酸輸送体による尿酸動態制御と生体防御 (2021)
  • Author(s): 豊田優, 高田龍平, 松尾洋孝, 市田公美, 四ノ宮成祥, 鈴木洋史
  • Organizer: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] GLUT12は血清尿酸値制御に関わる生理的に重要な新規尿酸輸送体である：in vitro機能解析とin vivo解析 (2021)
  • Author(s): 豊田優, 高田龍平, 宮田大資, 松尾洋孝, 葛西秀俊, 中尾和貴, 中杤昌弘, 河村優輔, 清水聖子, 四ノ宮成祥, 市田公美, 細山田真, 饗場篤, 鈴木洋史
  • Organizer: 第39回日本ヒト細胞学会学術集会
• [Remarks] Researchmap（豊田優）
  • URL: https://researchmap.jp/read_toyoda/
• [Remarks] 防衛医科大学校 分子生体制御学講座
  • URL: http://ndmc-ipb.browse.jp/member.shtml