2022 Fiscal Year Annual Research Report
ビルドアップライブラリー構築法を用いた薬剤耐性菌リードの創出研究
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22H02738
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
勝山 彬 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (20824709)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 天然物 / ライブラリー / 抗菌剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
天然物は人智を超えた活性・構造を有する重要な創薬シード分子である。中分子天然物を創薬リードへと昇華させるためには、包括的な天然物誘導体から構成されるライブラリーの構築は極めて大きな意義を持つ。申請者はこれまで、迅速かつ網羅的な中分子天然物ライブラリーの合成を可能とする「ビルドアップライブラリー構築」とその直接生物活性評価スキームを開発してきた。本申請研究では、本法を更に創薬リード創出に資する強力な中分子天然物創薬プラットホームとすべく、さらに①標的とする天然物とアクセサリーの拡充と、②様々な生物学的等価体に変換と構造最適化を行う事で、創薬リード創出を図る。令和4年度は、コリスチン、リファンピシン、ツニカマイシン、ムレイドマイシン等のビル負度アップライブラリーを作製した。更にその直接の生物活性評価を迅速に行う事により、コリスチン、ツニカマイシン、ムレイドマイシンの３つについては、もとの天然物の生物活性を凌駕する誘導体を同定する事が出来た。また、ムライマイシンについては、連結部であるヒドラゾン構造を、化学的・生物学的により安定な結合に変換した誘導体も合成し、in vitroでの生物活性の向上と、in vivoで薬理活性を発現する誘導体の同定に至っている。コリスチンに関する論文は、既にJ. Am. Chem. Soc.にて公表されている。ムライマイシンに関する研究については、論文投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
複数の天然物のビルドアップライブラリーを合成し、それぞれ順調に生物活性の向上を図れているため。また成果公表についても、コリスチンに関する論文は、既にJ. Am. Chem. Soc.にて公表されている。ムライマイシンに関する研究については、論文投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本法を更に創薬リード創出に資する強力な中分子天然物創薬プラットホームとすべく研究を推進する。まず①標的とする天然物の拡充と、付随するアクセサリーの高機能化を行う事で、ビルドアップライブラリーの質・量ともに大幅な拡充をはかり、本法の基盤強化を行う。これまでは、ヒット化合物の同定に終始していた。これらのヒット化合物を真の創薬リードへ昇華すべく、本申請では更に②ヒドラゾン結合を様々な生物学的等価体に変換し、更に構造最適化を行う事で、代謝安定性に優れ、in vivoでも薬理活性を十分に示すリードを創出する。
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Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Synthesis of macrocyclic nucleoside antibacterials and their interactions with MraY2022
Author(s)
Takeshi Nakaya, Miyuki Yabe, Ellene Mashalidis, Toyotaka Sato, Kazuki Yamamoto, Yuta Hikiji, Akira Katsuyama, Motoko Shinohara, Yusuke Minato, Satoshi Takahashi, Motohiro Horiuchi, Shin-ichi Yokota, Seok-Yong Lee, Satoshi Ichikawa
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Journal Title
Nature Commun.
Volume: 13
Pages: 7575
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] β-Hydroxylation of α-amino-β-hydroxylbutanoyl-glycyluridine catalyzed by a nonheme hydroxylase ensures the maturation of caprazamycin2022
Author(s)
Zadeh, S. Malek; Chen, Mei-Hua; Wang, Zhe-Chong; Astani, K. Elahe; Lo, I-Wei; Lin, Kuan-Hung; Hsu, Ning-Shian; Adhikari, Kamal; Lyu, Syue-Yi; Tsai, Hsin-Ying; Terasawa, Yuma; Yabe, Miyuki; Yamamoto, Kazuki; Ichikawa, Satoshi; Li, Tsung-Lin.
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Journal Title
Commun. Chem.
Volume: 5
Pages: 87
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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