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2022 Fiscal Year Annual Research Report

ビルドアップライブラリー構築法を用いた薬剤耐性菌リードの創出研究

Research Project

Project/Area Number 22H02738
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

市川 聡  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 勝山 彬  北海道大学, 薬学研究院, 助教 (20824709)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords天然物 / ライブラリー / 抗菌剤
Outline of Annual Research Achievements

天然物は人智を超えた活性・構造を有する重要な創薬シード分子である。中分子天然物を創薬リードへと昇華させるためには、包括的な天然物誘導体から構成されるライブラリーの構築は極めて大きな意義を持つ。申請者はこれまで、迅速かつ網羅的な中分子天然物ライブラリーの合成を可能とする「ビルドアップライブラリー構築」とその直接生物活性評価スキームを開発してきた。本申請研究では、本法を更に創薬リード創出に資する強力な中分子天然物創薬プラットホームとすべく、さらに①標的とする天然物とアクセサリーの拡充と、②様々な生物学的等価体に変換と構造最適化を行う事で、創薬リード創出を図る。令和4年度は、コリスチン、リファンピシン、ツニカマイシン、ムレイドマイシン等のビル負度アップライブラリーを作製した。更にその直接の生物活性評価を迅速に行う事により、コリスチン、ツニカマイシン、ムレイドマイシンの3つについては、もとの天然物の生物活性を凌駕する誘導体を同定する事が出来た。また、ムライマイシンについては、連結部であるヒドラゾン構造を、化学的・生物学的により安定な結合に変換した誘導体も合成し、in vitroでの生物活性の向上と、in vivoで薬理活性を発現する誘導体の同定に至っている。コリスチンに関する論文は、既にJ. Am. Chem. Soc.にて公表されている。ムライマイシンに関する研究については、論文投稿中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

複数の天然物のビルドアップライブラリーを合成し、それぞれ順調に生物活性の向上を図れているため。また成果公表についても、コリスチンに関する論文は、既にJ. Am. Chem. Soc.にて公表されている。ムライマイシンに関する研究については、論文投稿中である。

Strategy for Future Research Activity

本法を更に創薬リード創出に資する強力な中分子天然物創薬プラットホームとすべく研究を推進する。まず①標的とする天然物の拡充と、付随するアクセサリーの高機能化を行う事で、ビルドアップライブラリーの質・量ともに大幅な拡充をはかり、本法の基盤強化を行う。これまでは、ヒット化合物の同定に終始していた。これらのヒット化合物を真の創薬リードへ昇華すべく、本申請では更に②ヒドラゾン結合を様々な生物学的等価体に変換し、更に構造最適化を行う事で、代謝安定性に優れ、in vivoでも薬理活性を十分に示すリードを創出する。

  • Research Products

    (19 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 2 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Duke University(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Duke University
  • [Journal Article] Discovery of Biologically Optimized Polymyxin Derivatives Facilitated by Peptide Scanning and In Situ Screening Chemistry2023

    • Author(s)
      Rintaro Kaguchi, Akira Katsuyama, Toyotaka Sato, Satoshi Takahashi, Motohiro Horiuchi, Shin-ichi Yokota, Satoshi Ichikawa
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 145 Pages: 3665-3681

    • DOI

      10.1021/jacs.2c12971

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Solid-Phase Total Synthesis of Sandramycin and Its Analogues2023

    • Author(s)
      Yuya Komatani, Kyoka Momosaki, Akira Katsuyama, Kazuki Yamamoto, Rintaro Kaguchi, Satoshi Ichikawa
    • Journal Title

      Org. Lett.

      Volume: 25 Pages: 543-548

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.2c04327

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of macrocyclic nucleoside antibacterials and their interactions with MraY2022

    • Author(s)
      Takeshi Nakaya, Miyuki Yabe, Ellene Mashalidis, Toyotaka Sato, Kazuki Yamamoto, Yuta Hikiji, Akira Katsuyama, Motoko Shinohara, Yusuke Minato, Satoshi Takahashi, Motohiro Horiuchi, Shin-ichi Yokota, Seok-Yong Lee, Satoshi Ichikawa
    • Journal Title

      Nature Commun.

      Volume: 13 Pages: 7575

    • DOI

      10.1038/s41467-022-35227-z

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Synthesis of capuramycin and its analogues via a Ferrier-type I reaction and their biological evaluation2022

    • Author(s)
      Shintaro Kusaka, Kazuki Yamamoto, Motoko Shinohara, Yusuke Minato, and Satoshi Ichikawa.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem.

      Volume: 7 Pages: 117011

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2022.117011

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] β-Hydroxylation of α-amino-β-hydroxylbutanoyl-glycyluridine catalyzed by a nonheme hydroxylase ensures the maturation of caprazamycin2022

    • Author(s)
      Zadeh, S. Malek; Chen, Mei-Hua; Wang, Zhe-Chong; Astani, K. Elahe; Lo, I-Wei; Lin, Kuan-Hung; Hsu, Ning-Shian; Adhikari, Kamal; Lyu, Syue-Yi; Tsai, Hsin-Ying; Terasawa, Yuma; Yabe, Miyuki; Yamamoto, Kazuki; Ichikawa, Satoshi; Li, Tsung-Lin.
    • Journal Title

      Commun. Chem.

      Volume: 5 Pages: 87

    • DOI

      10.1038/s42004-022-00703-6

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Total Synthesis of Pseudouridimycin and Its Epimer via Ugi-type Multicomponent Reaction2022

    • Author(s)
      Ryotaro Okawa, Courtney C. Aldrich, Satoshi Ichikawa
    • Journal Title

      Chem. Commun.

      Volume: 58 Pages: 7956

    • DOI

      10.1039/D2CC02442J

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Design, synthesis and conformation-activity relationship analysis of LNA/BNA-type 5′-O-aminoribosyluridine as MraY inhibitors2022

    • Author(s)
      Shintaro Kusaka, Kazuki Yamamoto, Motoko Shinohara, Yusuke Minato, Satoshi Ichikawa.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem.

      Volume: 65 Pages: 116744

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2022.116744

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ビルドアップ法に基づくコリスチン誘導体の多数供給と評価2022

    • Author(s)
      家口凜太郎、勝山彬、喜多俊介、前仲勝実、市川聡
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第149回例会
  • [Presentation] がん細胞標的化シリンゴリン誘導体の合成2022

    • Author(s)
      小原天宏、龍見健吾、薬師寺文華、勝山彬、山本一貴、市川聡
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第149回例会
  • [Presentation] Total synthesis of pseudouridimicin2022

    • Author(s)
      Ryotaro Okawa, Courtney C. Aldrich, Satoshi Ichikawa
    • Organizer
      28th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress in Santa Barbara
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] スレオニルジアミノブタン酸スキャニングを用いたポリミキシン耐性菌に有効な創薬リードの創製2022

    • Author(s)
      家口凜太郎、勝山彬、佐藤豊孝、堀内基広、横田伸一、市川聡
    • Organizer
      第64回天然有機化合物討論会
  • [Presentation] 人工核酸抗体の開発を指向したサンドラマイシン誘導体の合成研究2022

    • Author(s)
      駒谷優弥、百﨑恭佳、勝山彬、山本一貴、市川聡
    • Organizer
      第34回 万有札幌シンポジウム
  • [Presentation] 天然物を模倣したラリアット型ペプチドプラットホームの構築2022

    • Author(s)
      中村哲也,勝山彬,市川聡
    • Organizer
      第 39 回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [Presentation] がん細胞標的化プロテアソーム阻害剤の合成2022

    • Author(s)
      小原天宏,龍見健吾,河野七海,中島孝平, 勝山彬,小川美香子,市川聡
    • Organizer
      第 39 回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [Presentation] カルコゲン元素置換によるベンズアミド類の2つの結合回転の制御2022

    • Author(s)
      永見正太郎,勝山彬,家口凛太郎,市川聡
    • Organizer
      第 48 回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [Presentation] 迅速ライブラリー構築とin situスクリーニングによるムレイドマイシンの構造活性相関研究2022

    • Author(s)
      淺尾健太,山本一貴,佐藤豊孝,堀内基広,横田伸一,市川聡
    • Organizer
      第 48 回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [Presentation] MraYとの複合体構造に基づいたツニカマイシン誘導体の設計と合成2022

    • Author(s)
      安陵明莉, 山本一貴, 市川聡
    • Organizer
      第 48 回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [Presentation] プロテアソーム阻害天然物を起点とする抗がん薬リードの開発研究2022

    • Author(s)
      市川 聡
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会
    • Invited

URL: 

Published: 2023-12-25  

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