大腸がん細胞との共局在により悪性度と免疫寛容を獲得するがん微小環境の解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H02903
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493) ; 小嶋 泰弘 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (00881731) ; 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 長山 聡 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70362499)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: がん微小環境 / 共局在細胞 / クロストーク遺伝子 / 空間的シングルセル解析 / 免疫寛容 / 抗原提示機構 / VISIUM

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、1）MSS大腸がん(前がん・早期がん)とMSH-H大腸がんに分けて解析し、MSS大腸癌は特に免疫寛容の獲得機構と発がんドライバーについて解明し、腫瘍免疫応答の回復のための治療標的を探索することを目的とした。令和4年度では、進行大腸がんにおける癌細胞を空間的情報を有するシングルセル解析(VISIUM)を実施して、既存の進行大腸がん細胞のシングルセルデータを用いて解析パイプラインCell2locationによりdeconvolutionした。その結果、大腸癌上皮細胞は14群のクラスターに分かれ、浸潤先進部クラスターについては、SPP1+マクロファージと共局在すること、HLA-G分子を情報交換分子として有する事を明らかにした。HLA-GについてはKOの実験により抗腫瘍効果を確認して論文報告を済ませた(Ozato Y., et al. Cell Rep 2023)。
一方、2）MSI-H大腸がんは、抗原提示機構の破綻を含め、免疫寛容の獲得機構を解明し、MSIH大腸がん細胞と共局在の細胞を同定しクロストークを解明し、免疫寛容改善のための治療標的を探索することも目的とした。令和4年度、2）に関してはMSI-H大腸癌のゲノム進化を解明し、抗原提示機構の破綻がサブクローナルに起こることを解明した(Br J Cancer minor revise)。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究計画通りに進んでいる

Strategy for Future Research Activity

1）MSS大腸癌に関しては、現在、癌細胞と隣接する腺腫5例に関して、VISIUMを行い新たなdeconvolutionの解析パイプラインDeepCOLORで鋭意解析を行っている。解析の結果、癌細胞に隣接する腺腫にしか存在しない分子が存在しており、この分子がTregを誘導することを解明した。また、この分子のKOによりTreg誘導の回避を証明したことから新たな治療標的としての意義を探索している。この分子はWnt βカテニンにより過剰発現することが明らかとなっており、大腸発がんに寄与するAPC変異が起点となりWnt βカテニンの活性化を起こしていると考えている。今年度、シングルセルレベルのゲノム解析を行い、APC変異と同定した分子との関係性さらに発がん時期における免疫寛容誘導に関して解析を進める予定である。

2）MSI-H大腸がんについては、現在免疫寛容の発生機構を解明するため、MSI-H症例6検体でVSIUM解析を行っている。解析検体には、同一腫瘍で病期のことなる3腫瘍を有する大腸病変を有している。サブクローナルに進化する免疫寛容機構がどのように形成されるか？癌微小環境をVSIUMで理解を深める。また、VISIUMでは解析画像の解像度が低く、細胞レベルの解析が困難であるため、さらなる技術革新である CODEX を用いた解析を計画している(ゲノム支援の助成をいただき、東京大学大学院　新領域創成化学研究科メディカルゲノム専攻ゲノム制御学分野教授鈴木　穣先生と鋭意解析を進めている）。

Research Products

• [Journal Article] Disclosing quantitative RT-PCR raw data during manuscript submission: a call for action. (2023)
  • Author(s): Untergasser A,... Mimori K, Pichler M, Papatriantafyllou M, Anfossi S, Schmittgen TD, Huggett J, Bustin S, Vandesompele J, Calin GA; HEROIC (tHe initiativE gRoup On qRT dIsClosure) Consortium.
  • Journal Title: Mol Oncol. Volume: 17(5) Pages: 713-717
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13418.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel and classic approaches for managing gastrointestinal cancers. (2023)
  • Author(s): Mimori K.
  • Journal Title: Ann Gastroenterol Surg. Volume: 7(2) Pages: 196-197
  • DOI: 10.1002/ags3.12670.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutated genes on ctDNA detecting postoperative recurrence presented reduced neoantigens in primary tumors in colorectal cancer cases. (2023)
  • Author(s): Nagayama S, Kobayashi Y, Fukunaga M, Sakimura S, Sugimachi K, Sasaki S, Masuda T, Mafune KI, Oshima M, Shibata T, Suzuki Y, Mimori K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 13(1) Pages: 1366.
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28575-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of serum microRNAs as potential diagnostic biomarkers for detecting precancerous lesions of gastric cancer. (2023)
  • Author(s): Otsu H, Nambara S, Hu Q, Hisamatsu Y, Toshima T, Takeishi K, Yonemura Y, Masuda T, Oki E, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Gastroenterol Surg. Volume: 7(1) Pages: 63-70
  • DOI: 10.1002/ags3.12610.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of malignant phyllodes tumor that responded to pazopanib and developed pneumothorax. (2023)
  • Author(s): Ohmura H, Masuda T, Mimori K, Baba E, Horiuchi T.
  • Journal Title: Int Cancer Conf J. Volume: 12(1) Pages: 31-35.
  • DOI: 10.1007/s13691-022-00572-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rab27b, a Regulator of Exosome Secretion, Is Associated With Peritoneal Metastases in Gastric Cancer. (2023)
  • Author(s): Nambara S, Masuda T, Hirose K, Hu Q, Tobo T, Ozato Y, Kurashige J, Hiraki Y, Hisamatsu Y, Iguchi T, Sugimachi K, Oki E, Yoshizumi T, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Genomics Proteomics. Volume: 20(1) Pages: 30-39
  • DOI: 10.21873/cgp.20362.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of the Minimum Combination of Serum microRNAs to Predict the Recurrence of Colorectal Cancer Cases. (2023)
  • Author(s): Yoshikawa Y, Fukunaga M, Takahashi J, Shimizu D, Masuda T, Mizushima T, Yamada K, Mori M, Eguchi H, Doki Y, Ochiya T, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 30(1) Pages: 233-243
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12355-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer. (2023)
  • Author(s): Ozato Y, Kojima Y, Kobayashi Y, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T, Kagawa K, Goto Y, Utou M, Fukunaga M, Gamachi A, Imamura K, Kuze Y, Zenkoh J, Suzuki A, Niida A, Hirose H, Hayashi S, Koseki J, Oki E, Fukuchi S, Murakami K, Tobo T, Nagayama S, ,...Mimori K.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 42(1) Pages: 111929
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111929.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Persistent epigenetic alterations in transcription factors after a sustained virological response in hepatocellular carcinoma. (2022)
  • Author(s): Sugimachi K, Araki H, Saito H, Masuda T, Miura F, Inoue K, Shimagaki T, Mano Y, Iguchi T, Morita M, Toh Y, Yoshizumi T, Ito T, Mimori K.
  • Journal Title: JGH Open. Volume: 6(12) Pages: 854-863
  • DOI: 10.1002/jgh3.12833.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulome-based characterization of drug activity across the human diseasome. (2022)
  • Author(s): Iwata M, Kosai K, Ono Y, Oki S, Mimori K, Yamanishi Y.
  • Journal Title: NPJ Syst Biol Appl. Volume: 8(1) Pages: 44
  • DOI: 10.1038/s41540-022-00255-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular and clinicopathological differences between depressed and protruded T2 colorectal cancer. (2022)
  • Author(s): Mochizuki K, Kudo SE, Kato K, Kudo K, Ogawa Y, Kouyama Y, Takashina Y, Ichimasa K, Tobo T, Toshima T, Hisamatsu Y, Yonemura Y, Masuda T, Miyachi H, Ishida F, Nemoto T, Mimori K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 17(10) Pages: e0273566.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0273566.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RKRIP1, A Splicing Complex Factor, Is a Marker of Poor Prognosis in Colorectal Cancer. (2022)
  • Author(s): Ozato Y, Masuda T, Kobayashi Y, Takao S, Hisamatu Y, Toshima T, Yonemura Y, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 42(10) Pages: 4701-4706
  • DOI: 10.21873/anticanres.15974.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Significance of Acylphosphatase 1 Expression in Combined HCC-iCCA, HCC, and iCCA. (2022)
  • Author(s): Sakano Y, Noda T, Kobayashi S, Kitagawa A, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Gotoh K, Asaoka T, Tanemura M, Umeshita K, Mimori K, Doki Y, Eguchi H.
  • Journal Title: Dig Dis Sci. Volume: 67(8) Pages: 3817-3830
  • DOI: 10.1007/s10620-021-07266-x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin. (2022)
  • Author(s): Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther. Volume: 29(5) Pages: 428-436.
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00401-w.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Artificial intelligence-assisted drug repurposing via "chemical-induced gene expression ranking". (2022)
  • Author(s): Masuda T, Mimori K. Artificial intelligence-assisted drug repurposing via "chemical-induced gene expression ranking".
  • Journal Title: Patterns (N Y). Volume: 3(4) Pages: 100470.
  • DOI: 10.1016/j.patter.2022.100470.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nano-scale physical properties characteristic to metastatic intestinal cancer cells identified by high-speed scanning ion conductance microscope. (2022)
  • Author(s): Wang D, Sun L, Okuda S, Yamamoto D, Nakayama M, Oshima H, Saito H, Kouyama Y, Mimori K, Ando T, Watanabe S, Oshima M.
  • Journal Title: Biomaterials. Volume: 280 Pages: 121256.
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.121256.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • Author(s): Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Oncology. Volume: 100(2) Pages: 101-113.
  • DOI: 10.1159/000520582.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein. (2022)
  • Author(s): Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J,Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 113(1) Pages: 156-169
  • DOI: 10.1111/cas.15174.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 2.MSI-H大腸がん症例における免疫寛容を獲得する為の腫瘍内不均一性を創出するゲノム進化. (2022)
  • Author(s): 三森功士
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Spatial Transcriptomeが明らかにする大腸がん微小環境における細胞社会 (2022)
  • Author(s): 三森功士
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 進行食道がんに対する化学放射線治療後に生じた再発への進化機構の解明. (2022)
  • Author(s): 三森功士
  • Organizer: 第35回日本バイオセラピー学会学術集会総会.