2022 Fiscal Year Annual Research Report
Creation of treatment strategies for imprinting disorders through hydroxymethylation profiling
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22H03048
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター) |
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Principal Investigator |
山澤 一樹 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), その他部局等, 医長 (10338113)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鏡 雅代 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 室長 (70399484)
松原 圭子 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 上級研究員 (90542952)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | メチル化 / ヒドロキシメチル化 / ゲノムインプリンティング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、DNAメチル化(5mC)の異常に起因するインプリンティング異常症において、ヒドロキシメチル化(5hmC)が病態にどのように関与しているかを解明することが目的である。不可逆的なゲノム配列の異常とは対照的に、メチル化をはじめとするエピゲノムは可塑性を持ち、治療の標的となる可能性がある。この観点から、5hmCが脱メチル化の中間代謝物であることに注目し、5mC/5hmCのダイナミックな挙動とその制御機構を解明することで、新しい診断方法の開発、メチル化・脱メチル化を制御するターゲット分子の同定、ドラッグスクリーニングによるエピゲノム治療薬の開発を目指す。
具体的には、5mCと5hmCを区別するための酸化バイサルファイト処理に続いて、パイロシークエンサー、メチル化ビーズアレイによる解析を行う。また長鎖シークエンサーによる5mC/5hmCの解析を行う。これらの手法により、一塩基レベルのプロファイル、すなわち“hydroxymethylome”および“methylome”を明らかにする。さらに脳サンプルの解析や、疾患特異的iPS細胞を用いたin vitroモデルに対して5mC→5hmC変換酵素TET1－3のゲノム編集によるノックアウトと神経分化誘導を予定している。本手法により、インプリンティング異常疾患において神経症状発症にいたる分子機構の解明およびターゲット分子の同定が可能となる。この知見を元にハイスループットスクリーニング系を構築し、ドラッグリポジショニングによる神経症状改善薬（化合物）の探索を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
インプリンティング異常症例の酸化バイサルファイト処理、パイロシークエンス解析は順調に進行している。一部のサンプルに関してはメチル化ビーズアレイを実施し、現在データを解析中である。また解析の過程で新規のインプリンティング疾患や片親性ダイソミーを複数同定し、論文執筆中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きインプリンティング異常症例の酸化バイサルファイト処理およびメチル化ビーズアレイ解析を行う。また長鎖シークエンサーによる5mC/5hmCの解析を目指し、条件検討を行う。さらに症例の脳サンプルの解析、および疾患特異的iPS細胞を用いたin vitroモデルに対して5mC→5hmC変換酵素TET1-3のゲノム編集によるノックアウトと神経分化誘導を行い、インプリンティング異常症の神経症状発症機構を解明し、症状を改善するエピゲノム治療薬の開発・発見を目指す。
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[Presentation] SGA児309例の包括的メチル化解析によるインプリンティング疾患の探索2022
Author(s)
山澤一樹, 中嶋萌子, 久保井徹, 横田一郎, 杉野典子, 小川昌宏, 盆野元紀, 曳野俊治, 佐藤和夫, 中嶋敏紀, 酒見好弘, 井上毅信, 中村明枝, 松原圭子, 鏡雅代
Organizer
日本人類遺伝学会第67回大会
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[Presentation] 原因不明のSGA性低身長症140名における(epi)geneticな要因の解明2022
Author(s)
原香織, 中村明枝, 福家智子, 井上毅信, 川嶋明香, 松原圭子, 佐野伸一朗, 山澤一樹, 深見真紀, 緒方勤, 鏡雅代
Organizer
日本人類遺伝学会第67回大会
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[Presentation] Silver-Russell症候群の臨床診断基準を満たした173名における遺伝学的原因および遺伝学的原因別臨床像の検討2022
Author(s)
鏡雅代, 福家智子, 中村明枝, 井上毅信, 川嶋明香, 原香織, 松原圭子, 佐野伸一朗, 山澤一樹, 深見真紀, 緒方勤
Organizer
日本人類遺伝学会第67回大会
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[Presentation] SGA児309例の包括的メチル化解析によるインプリンティング疾患の探索2022
Author(s)
山澤一樹, 中嶋萌子, 久保井徹, 横田一郎, 杉野典子, 小川昌宏, 盆野元紀, 曳野俊治, 佐藤和夫, 中嶋敏紀, 酒見好弘, 井上毅信, 中村明枝, 松原圭子, 鏡雅代
Organizer
第55回日本小児内分泌学会学術集会
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[Presentation] 原因不明のSGA性低身長症140名における(epi)geneticな要因の解明2022
Author(s)
原香織, 中村明枝, 福家智子, 井上毅信, 川嶋明香, 松原圭子, 佐野伸一朗, 山澤一樹, 深見真紀, 緒方勤, 鏡雅代
Organizer
第55回日本小児内分泌学会学術集会
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[Presentation] Silver-Russell症候群の臨床診断基準を満たした173名における遺伝学的原因および遺伝学的原因別臨床像の検討2022
Author(s)
鏡雅代, 福家智子, 中村明枝, 井上毅信, 川嶋明香, 原香織, 松原圭子, 佐野伸一朗, 山澤一樹, 深見真紀, 緒方勤
Organizer
第55回日本小児内分泌学会学術集会
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[Presentation] PURA症候群は先天性中枢性低換気症候群の鑑別診断である2022
Author(s)
桂美遥, 坂野沙里, 大江俊太郎, 髙田啓志, 影山智佳, 前田直則, 籏生なおみ, 佐藤利永子, 鈴木絵理, 藤田尚代, 増田怜史, 和田友香, 丸山秀彦, 鈴木俊彦, 山田洋輔, 長谷川久弥, 三春晶嗣, 山澤一樹
Organizer
第125回日本小児科学会学術集会
